本發(fā)明涉及免疫治療，具體涉及一種腸道菌群和代謝產(chǎn)物在預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效中的用途。

背景技術(shù)：

1、癌癥免疫治療通過(guò)利用免疫系統(tǒng)的力量在癌癥治療中展現(xiàn)了巨大的潛力。不同策略已被應(yīng)用，包括針對(duì)細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞抗原4(ctla-4)、程序性死亡蛋白1(pd-1)和程序性死亡配體1(pd-l1)等免疫檢查點(diǎn)的抗體。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷(icb)療法，尤其是抗pd-1與抗ctla-4等聯(lián)合療法，展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤效果，但僅有一部分患者(不同癌癥類型中約20-40％)表現(xiàn)出顯著的治療響應(yīng)。因此，增強(qiáng)對(duì)icb療法臨床益處預(yù)測(cè)因素的理解至關(guān)重要。這不僅有助于優(yōu)化可能獲益的腫瘤類型和患者群體的選擇，還能揭示新型免疫治療機(jī)制，并為單藥療法與各種聯(lián)合療法的決策提供依據(jù)。

2、盡管某些生物標(biāo)志物如腫瘤突變負(fù)荷(tmb)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mmr)和pd-l1表達(dá)在預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出一定價(jià)值，但其預(yù)測(cè)效果仍有限。因此，尋找高度預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物以評(píng)估臨床益處仍是重要而具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

3、我們前期的研究中(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)cn117219154a)公開(kāi)了一種用于預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗pd-1和/或pd-l1抗體免疫治療療效的腸道菌群標(biāo)志物組合，由十六個(gè)細(xì)菌靶點(diǎn)構(gòu)成，所述的十六個(gè)細(xì)菌靶點(diǎn)為：akkermansia?muciniphila、bifidobacterium?bifidum、[eubacterium]hallii、veillonella?parvula、la?cto?ba?cillus?m?ucosa?e、hungatella?ha?thewa?yi、la?cto?ba?cillus?cris?pa?tus、ana?e?ro?bu?ty?ri?cum?hallii、ei?s?e?n?be?rg?i?e?l?la?ta?y?i、r?o?s?e?bu?ria?i?n?te?s?ti?na?l?is、coprobacillus?cateniformis、streptococcus?salivarius、lachnospira?eligens、absiella?dolichum、faecalibacterium?prausnitzii、coprococcus?eutactus；采用該腸道菌群標(biāo)志物組合的預(yù)測(cè)auc達(dá)到0.84。但其預(yù)測(cè)auc值仍有待提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)存的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種腸道菌群和代謝產(chǎn)物在預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效中的用途。

2、本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的腸道菌群和代謝產(chǎn)物，所述腸道菌群選自anaerostipes?hadrus、hungatella?hathewayi、clostridiumsp.、firmicutes?bacterium?cag:114、butyricicoccus?sp.、streptococcus?sp.、ruthenibacterium?lactatiformans、intestinimonas?butyriciproducens、eubacteriumsp.cag:202、streptococcus?cristatus、enterobacter?sp.、lactobacillusmucosae；代謝產(chǎn)物選自7-dehydrocholic?acid、maltotriose、methylβ

4、-d-glucopyranoside。

5、第二方面，本發(fā)明提供了一種腸道菌群和代謝產(chǎn)物在制備預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的產(chǎn)品中的用途，所述腸道菌群選自anaerostipes?hadrus、hungatellahathewayi、clostridium?sp.、firmicutes?bacterium?cag:114、butyricicoccus?sp.、streptococcus?sp.、ruthenibacterium?lactatiformans、intestinimonasbutyriciproducens、eubacterium?sp.cag:202、streptococcus?cristatus、enterobactersp.、lactobacillus?mucosae；代謝產(chǎn)物選自7-dehydrocholic?acid、maltotriose、methylβ-d-glucopyranoside。

6、作為優(yōu)選方案，所述用途為通過(guò)檢測(cè)患者糞便中所述腸道菌群和代謝產(chǎn)物的相對(duì)豐度，預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療療效。

7、作為優(yōu)選方案，所述預(yù)測(cè)的方法為：利用所述腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的相對(duì)豐度，采用以下公式得到療效預(yù)測(cè)評(píng)分：

8、療效預(yù)測(cè)評(píng)分＝菌anaerostipes?hadrus相對(duì)豐度*(0.20244)+菌hungatellahathewayi相對(duì)豐度*(-0.10577)+菌clostridium.sp相對(duì)豐度*(-0.90872)+菌firmicutes.bacterium.cag.114相對(duì)豐度*(-0.87184)+菌butyricicoccus.sp相對(duì)豐度*(0.02575)+菌streptococcus.sp相對(duì)豐度*(-1.22782)+菌ruthenibacteriumlactatiformans相對(duì)豐度*(-1.44615)+菌intestinimonas.butyriciproducens相對(duì)豐度*(0.04556)+菌eubacterium.sp.cag.202相對(duì)豐度*(0.33394)+菌streptococcuscristatus相對(duì)豐度*(0.55870)+菌enterobacter?sp相對(duì)豐度*(-0.19805)+菌lactobacillus?mucosae相對(duì)豐度*(0.77927)+代謝物7-dehydrocholic?acid相對(duì)豐度*(2.29503)+代謝物maltorriose相對(duì)豐度*(3.46088)+代謝物methyl-β-d-glucopyranoside相對(duì)豐度*(1.58238)；

9、然后得到的療效預(yù)測(cè)評(píng)分若大于0.3217時(shí)，則預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療療效好。

10、第三方面，本發(fā)明提供了一種根前述的預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的腸道菌群和代謝產(chǎn)物的檢測(cè)方法，包括以下步驟：

11、將采集的患者糞便采用宏基因組測(cè)序獲得特征腸道菌群的相對(duì)豐度值，采用宏代謝組學(xué)分析獲得特征代謝產(chǎn)物的相對(duì)豐度值；然后計(jì)算得到療效預(yù)測(cè)評(píng)分，若療效預(yù)測(cè)評(píng)分0.3217時(shí)，則預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療療效好。

12、作為優(yōu)選方案，所述療效預(yù)測(cè)評(píng)分通過(guò)以下公式得到：

13、療效預(yù)測(cè)評(píng)分＝菌anaerostipes?hadrus相對(duì)豐度*(0.20244)+菌hungatellahathewayi相對(duì)豐度*(-0.10577)+菌clostridium.sp相對(duì)豐度*(-0.90872)+菌firmicutes.bacterium.cag.114相對(duì)豐度*(-0.87184)+菌butyricicoccus.sp相對(duì)豐度*(0.02575)+菌streptococcus.sp相對(duì)豐度*(-1.22782)+菌ruthenibacteriumlactatiformans相對(duì)豐度*(-1.44615)+菌intestinimonas.butyriciproducens相對(duì)豐度*(0.04556)+菌eubacterium.sp.cag.202相對(duì)豐度*(0.33394)+菌streptococcuscristatus相對(duì)豐度*(0.55870)+菌enterobacter?sp相對(duì)豐度*(-0.19805)+菌lactobacillus?mucosae相對(duì)豐度*(0.77927)+代謝物7-dehydrocholic?acid相對(duì)豐度*(2.29503)+代謝物maltorriose相對(duì)豐度*(3.46088)+代謝物methyl-β-d-glucopyranoside相對(duì)豐度*(1.58238)。

14、第四方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)前述的預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的腸道菌群和代謝產(chǎn)物構(gòu)建的預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的模型。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：

16、本發(fā)明通過(guò)篩選獲得了與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效相關(guān)的特征腸道菌群和特征代謝產(chǎn)物，并進(jìn)一步整合特征腸道菌群和特征代謝產(chǎn)物進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)，可顯著提高預(yù)測(cè)能力，經(jīng)驗(yàn)證其auc可達(dá)0.88，具有非常好的應(yīng)用前景。