本發(fā)明屬于藥物合成化學，具體涉及一種小分子id蛋白抑制劑agx51的新的制備方法。

背景技術：

1、agx51是一種泛id(dna結合/分化蛋白抑制劑)拮抗劑和降解劑，其化學名為n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺。

2、目前公開報道的化合物agx51的合成路線僅有兩條。

3、合成線路一：

4、2019年，沃納羅維茨等人首次公開了agx51的合成路線。其合成策略為：以3,4-(亞甲二氧)肉桂酸1a為起始原料，首先和苯酚1b發(fā)生質子酸催化的michael加成串聯酯化反應生成內酯化合物1c，之后與芐胺發(fā)生胺酯交換反應得到酰胺化合物1d，化合物1d在碘甲烷條件下合成化合物1e，化合物1e經硼烷還原將酰胺還原為胺1f，化合物1f經丙酰氯處理得到化合物agx51。該合成路線的步驟為5步，總收率31.8％。合成線路一需要用到強酸作為反應溶劑，放大生產時對設備質量要求較高，并且需要用到高毒性的甲基化試劑，對實驗安全帶來一定隱患。

5、

6、合成線路二：

7、2021年，貝內茲拉等人開發(fā)了化合物agx51的另外一種合成方法。該合成策略為：2-甲氧基肉桂醛2a首先在二價鈀催化下與苯基硼酸2b或硼酸鹽2c發(fā)生共軛加成反應生成化合物2d，化合物2d發(fā)生間接還原胺化反應得到化合物1e，最終化合物1e經丙酰氯處理得到化合物agx51。該合成路線的步驟為4步，總收率為72.9％。然而，合成路線二雖步驟較短，但由于第一步反應存在反應時間過長(2-3天)，催化劑價格高以及產物重金屬殘留導致的純化困難等問題，致使該路線不易于放大生產。

8、

9、鑒于目前文獻報道的agx51合成路線反應條件苛刻、存在安全隱患、后處理成本高、衍生化程度低等問題。因此，亟需一種成本低、合成效率高且能更好地適應工業(yè)化生產的新的合成路線。

技術實現思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種agx51的新制備方法，該方法具有反應條件溫和、操作簡便且安全、成本低、合成效率高等優(yōu)點，適合agx51的大規(guī)模工業(yè)化生產。

2、具體地，通過以下幾個方面的技術方案實現了本發(fā)明：

3、在第一個方面中，本發(fā)明提供一種n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，所述方法包括：

4、(1)以化合物5胡椒醛為起始原料，與化合物6發(fā)生wittig反應，經雙鍵環(huán)氧化和堿性條件下的開環(huán)反應，合成化合物3；

5、

6、(2)化合物3通過pinacol重排反應，得到化合物2；

7、

8、(3)化合物2發(fā)生wittig烯烴化串聯水解反應，得到化合物1；

9、

10、(4)化合物1發(fā)生還原胺化和?；磻玫絘gx51

11、

12、進一步地，步驟(1)包括：

13、步驟a)：以化合物5胡椒醛為起始原料，與wittig試劑6在堿的存在下發(fā)生wittig反應，得到烯烴產物化合物4；和

14、

15、步驟b)：化合物4經雙鍵環(huán)氧化和堿性條件下的開環(huán)反應，合成化合物3

16、

17、進一步地，步驟a)中使用的堿選自t-buona、n-buli、t-buok、nahmds、nah或etona，優(yōu)選為t-buok。

18、進一步地，步驟a)中使用的溶劑為thf。

19、進一步地，步驟a)中，wittig試劑6和化合物5的摩爾投料比為(1.5-3):1，優(yōu)選為2.5:1。

20、進一步地，步驟a)中，堿和化合物5的摩爾投料比為(1-3):1，優(yōu)選為2:1。

21、進一步地，步驟a)的反應溫度為-20℃。

22、進一步地，步驟a)的反應時間為0.5h至1.0h，優(yōu)選為0.5h。

23、進一步地，步驟b)中，使用m-cpba進行雙鍵環(huán)氧化反應。進一步地，m-cpba與化合物4的摩爾投料比為(0.1-0.2):1。

24、進一步地，步驟b)中使用的溶劑為二氯甲烷。

25、進一步地，步驟(2)中使用的溶劑為dce或thf，優(yōu)選為dce。

26、進一步地，步驟(2)中，使用了催化劑體系nfsi/fecl3·6h2o。

27、進一步地，步驟(2)中，催化劑載量和比例，即nfsi與fecl3·6h2o的摩爾比為(5-10):1，優(yōu)選為5:1。

28、進一步地，步驟(2)的反應溫度為40℃至60℃，優(yōu)選為60℃。

29、進一步地，步驟(2)的反應時間為8h至12h，優(yōu)選為8h。

30、進一步地，步驟(3)中，使用mompph3cl試劑來進行wittig烯烴化串聯水解反應。進一步地，mompph3cl試劑與化合物2的摩爾投料比為1:1。

31、進一步地，步驟(3)中使用的溶劑為thf。

32、進一步地，步驟(4)中，使用芐胺、nabh3cn和acoh來進行還原胺化反應。進一步地，芐胺、nabh3cn和acoh與化合物1的摩爾投料比為1.5:1.5:1:1。

33、進一步地，步驟(4)中，使用et3n和丙酰氯來進行?；磻?。進一步地，et3n和丙酰氯與化合物1的摩爾投料比為1:1:1。

34、進一步地，步驟(4)中使用的溶劑為meoh。

35、進一步地，本發(fā)明的制備方法的流程可以表示如下：

36、

37、相對于現有技術，本發(fā)明具有以下有益效果：

38、本發(fā)明提供的agx51的新的合成路線比已公開的合成路線一減少一步，總收率顯著提高，達41.6％。從反應條件來看，已公開的合成路線一需要用到強酸作為反應溶劑，放大生產時對設備質量要求較高，并且需要用到高毒性的甲基化試劑，對實驗安全帶來一定隱患。并且，已公開的合成路線二反應時間過長，且需要比較昂貴的催化劑。而本發(fā)明的合成路線摒棄以上缺點，采用廉價易得的催化劑，后處理簡單，反應條件相對溫和，更符合工業(yè)生產要求。值得注意的是，本發(fā)明的合成路線在衍生化方面更具優(yōu)勢。

技術特征：

1.一種n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(1)包括：

3.根據權利要求2所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟a)中使用的堿選自t-buona、n-buli、t-buok、nahmds、nah或etona，優(yōu)選為t-buok；和/或

4.根據權利要求2或權利要求3所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟a)中，wittig試劑6和化合物5的摩爾投料比為(1.5-3):1，優(yōu)選為2.5:1；和/或

5.根據權利要求2或權利要求3所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟a)的反應溫度為-20℃；和/或

6.根據權利要求1所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(2)中，使用溶劑dce或thf，優(yōu)選dce；和/或

7.根據權利要求6所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(2)中催化劑nfsi和fecl3·6h2o的摩爾比為(5-10):1，優(yōu)選為5:1。

8.根據權利要求6或權利要求7所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(2)的反應溫度為40℃至60℃，優(yōu)選為60℃；和/或

9.根據權利要求1所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(3)中使用mompph3cl試劑來進行wittig烯烴化串聯水解反應；優(yōu)選地，mompph3cl試劑與化合物2的摩爾投料比為1:1。

10.根據權利要求1所述的n-[3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-n-芐基丙酰胺的制備方法，其特征在于：其中步驟(4)中使用芐胺、nabh3cn和acoh來進行還原胺化反應；優(yōu)選地，芐胺、nabh3cn和acoh與化合物1的摩爾投料比為1.5:1.5:1:1；和/或

技術總結
本發(fā)明屬于藥物合成化學技術領域，具體涉及一種小分子Id蛋白抑制劑AGX51的制備方法，所述制備方法以胡椒醛化合物5為起始原料，經過Wittig反應得到烯烴產物化合物4，后經雙鍵環(huán)氧化和堿性條件下的開環(huán)反應合成化合物3，化合物3通過Pinacol重排反應得到化合物2，后者發(fā)生Wittig烯烴化串聯水解反應獲得化合物1，化合物1依次發(fā)生還原胺化和?；磻诲佂瓿葾GX51的合成。目標產物結構經MS、<supgt;1</supgt;H?NMR和<supgt;13</supgt;C?NMR確證，中間體結構經<supgt;1</supgt;H?NMR確證。通過本發(fā)明提供的制備方法，使得小分子Id蛋白抑制劑AGX51的總收率得到顯著提高。

技術研發(fā)人員：林斌,劉永祥,許永,黃肖霄
受保護的技術使用者：沈陽藥科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/15