本發(fā)明屬于臨床治療制劑領(lǐng)域，尤其是涉及一種用于手術(shù)中的制劑。

背景技術(shù)：

1、手術(shù)部位感染（ssi）和術(shù)后組織粘連是外科醫(yī)生比較常見且很頭痛的術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后感染多因術(shù)中無菌操作不嚴格或感染類手術(shù)清創(chuàng)不徹底而發(fā)生，發(fā)生后如處理不當會導(dǎo)致術(shù)后高熱、手術(shù)部位化膿或手術(shù)部位出現(xiàn)組織粘連從而導(dǎo)致手術(shù)失敗，《中華胃腸外科雜志》2019年發(fā)表的《中國手術(shù)部位感染預(yù)防指南》中推薦意見第16條：“可考慮在關(guān)閉切口前使用聚維酮碘溶液沖洗切口，特別是在清潔切口和清潔-污染切口”；《中華外科雜志》2021年發(fā)表的《外科常見腹腔感染多學(xué)科診治專家共識》中指出“腹腔感染的外科治療原則：腹腔感染的治療主要包括感染源控制、抗菌藥物的合理應(yīng)用及器官功能支持等。及時、有效地控制感染源是治療的關(guān)鍵。外科治療腹腔感染的目的是通過穿刺引流、切除或清創(chuàng)等方法使感染灶局限或清除壞死組織。”國際上who《預(yù)防手術(shù)部位感染全球指南》對于ssi發(fā)生率的影響，其中綜合4項臨床研究的薈萃分析顯示，與生理鹽水相比，不同濃度的聚維酮碘水溶液有利于降低ssi?；2017版美國cdc手術(shù)部位感染預(yù)防指南中等質(zhì)量證據(jù)薄弱推薦：“為預(yù)防ssi可以考慮使用碘伏溶液進行皮下或深部組織的術(shù)中灌洗?！笨梢姛o論是預(yù)防還是治療術(shù)后感染，對切口和感染部位的清創(chuàng)都是重要診療內(nèi)容，而沖洗作為清創(chuàng)的重要手段也是倍受臨床醫(yī)生重視的預(yù)防和治療手段，雖然對于是否進行腹腔沖洗預(yù)防ssi學(xué)術(shù)上存在爭議，但近年眾多國內(nèi)外臨床醫(yī)生也發(fā)表了多篇使用聚維酮碘或碘伏取得不錯的防治效果的文章，尤其是一些學(xué)者觀察到使用聚維酮碘溶液腹腔沖洗后術(shù)后粘連二次手術(shù)數(shù)量會降低。手術(shù)后出現(xiàn)組織粘連是另一個常見的術(shù)后并發(fā)癥，國內(nèi)外各種文獻及國內(nèi)的婦產(chǎn)科手術(shù)后盆腹腔粘連的預(yù)防中國指南均顯示腹腔、盆腔術(shù)后粘連發(fā)生率高達60%以上，其可能因為前述的術(shù)后感染引發(fā)，也可以因手術(shù)術(shù)中創(chuàng)面損傷、缺血、術(shù)中過度牽拉、血液滲液沖洗不徹底引起，《中華普通外科雜志》?2017年發(fā)表的《預(yù)防腹部外科手術(shù)后腹腔粘連的中國專家共識》在粘連的預(yù)防中關(guān)于精細的手術(shù)操作中指出：“術(shù)畢關(guān)腹前充分清理沖洗腹腔”；《中華婦產(chǎn)科雜志》2023年發(fā)表《婦科手術(shù)后盆腹腔粘連預(yù)防及診斷的專家共識(2023年版)》中指出可能預(yù)防術(shù)后粘連的措施：“術(shù)中合理沖洗和抽吸”，且兩篇共識均提及使用固態(tài)或液態(tài)材料預(yù)防粘連的發(fā)生。

2、同時,胸腹盆腔腫瘤切除手術(shù)中因擠壓、牽拉、器械操作攜帶等原因常有腫瘤細胞脫落并發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移種植導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),以胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、婦科腫瘤較多見，這類因手術(shù)脫落游離且有生物活性的腫瘤細胞即為游離腫瘤細胞(free?cancer?cell,fcc),由fcc形成的亞臨床轉(zhuǎn)移灶是腫瘤術(shù)后播散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要原因之一,因此術(shù)中的無瘤技術(shù)就顯得尤為重要（無瘤技術(shù)是指在惡性腫瘤切除手術(shù)過程中為了防止或減少腫瘤細胞的脫落、種植和播散而采取的一系列措施,其主要目的是在手術(shù)始末滅活、清除fcc,對預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要意義）,而術(shù)中無瘤技術(shù)的較為關(guān)鍵環(huán)節(jié)是胸腹盆腔的沖洗，沖洗可以帶走部分游離腫瘤細胞，也可以使用能對腫瘤細胞滅活作用的沖洗液在沖洗時直接對fcc滅活，以此降低腫瘤復(fù)發(fā)的模式中腫瘤細胞的胸膜/腹膜播散、臨近組織的播散和種植概率,從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，目前常用的沖洗液有蒸餾水、生理鹽水、聚維酮碘溶液、抗腫瘤藥物等，《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2023年發(fā)表《婦科惡性腫瘤腹腔鏡穿刺孔部位轉(zhuǎn)移中國專家共識》指出在“術(shù)中藥物沖洗和灌注中提及有研究者認為，腹腔內(nèi)應(yīng)用抗腫瘤相關(guān)藥物（如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、聚維酮碘溶液、多柔比星、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等）、抗細胞黏附藥物（如肝素）和?；橇_定沖洗及灌注可以消滅游離腫瘤細胞，降低psm的發(fā)生率”，共識指出術(shù)中使用抗腫瘤藥物、肝素等藥物沖洗的臨床循證依據(jù)相對有限，在婦科惡性腫瘤腹腔鏡手術(shù)中，應(yīng)充分權(quán)衡藥物沖洗的益處及副反應(yīng)，其推薦級別為2b類，由此可知雖然臨床證據(jù)較少但專家推薦是基本一致的。

3、綜合上述術(shù)情況，目前臨床上并未有一款可以對術(shù)后并發(fā)癥和游離腫瘤細胞的播散、轉(zhuǎn)移、種植均有一定預(yù)防效果的制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于：針對上述術(shù)后常出現(xiàn)的術(shù)后感染、術(shù)后組織粘連以及腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)脫落腫瘤細胞播散轉(zhuǎn)移的問題，提供一種用于手術(shù)中的制劑，該制劑具有殺菌、殺滅游離腫瘤細胞和防粘連作用，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種對預(yù)防術(shù)后感染、組織粘連和殺滅游離腫瘤細胞均有效的制劑的問題。

2、為解決該問題本發(fā)明所采用的優(yōu)先的技術(shù)方案如下：一種用于手術(shù)中的制劑中含有殺菌、殺游離腫瘤細胞成分和防粘連成分：殺菌、殺游離腫瘤細胞成分選用含有效碘制劑成分中的一種或幾種組合；防粘連成分選用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖及其衍生物中的一種或幾種組合。

3、含有效碘制劑成分是指：含碘制劑成分中碘以單質(zhì)、離子、絡(luò)合、螯合等狀態(tài)存在，并且上述狀態(tài)的碘可與微生物或人體游離腫瘤細胞內(nèi)的生物活性物質(zhì)發(fā)生鹵化變性或氧化反應(yīng)（如與蛋白質(zhì)氨基酸鏈中的氨基、巰基、羥基等化學(xué)基團結(jié)合，使蛋白質(zhì)發(fā)生鹵化變性或氧化反應(yīng)），從而使微生物或人體游離腫瘤細胞失去生物活性而起到殺傷作用的一類制劑成分，包括：碘單質(zhì)、碘酸、聚維酮碘、殼碘、聚乙二醇碘、碘酸鉀、碘化鉀、高碘酸鉀、高碘酸鈉、碘酊、碘伏、碘甘油、季銨鹽絡(luò)合碘、十二烷胺三碘氧化物?、蛋氨酸碘、四烷胺絡(luò)合碘等一系列以有效碘為破壞細胞生命結(jié)構(gòu)的制劑。

4、含有效碘類制劑成分以聚維酮碘較為常用?，常作為廣譜中效消毒劑使用，其可殺滅細菌繁殖體、真菌、原蟲和部分病毒?！吨袊中g(shù)部位感染預(yù)防指南》和who《預(yù)防手術(shù)部位感染全球指南》也均提出使用聚維酮碘溶液沖洗切口預(yù)防手術(shù)部位感染；同時目前國內(nèi)外學(xué)者所發(fā)表的利用有效碘殺傷游離腫瘤細胞文章中均使用聚維酮碘溶液做研究，《婦科惡性腫瘤腹腔鏡穿刺孔部位轉(zhuǎn)移中國專家共識》中雖然臨床證據(jù)級別低但專家意見較為統(tǒng)一把聚維酮碘溶液作為推薦的沖洗液之一，鑒于聚維酮碘的廣泛使用以及較高的使用安全度，因此本發(fā)明優(yōu)先選擇聚維酮碘作為含有效碘制劑成分。

5、臨床常用的防粘連成分除抗凝、抗纖維蛋白的藥物外，多數(shù)防粘連材料所起作用為物理屏障阻隔組織之間形成粘連并有一定的潤滑作用，同時所選用材料有較好的生物惰性，最好可在體內(nèi)降解并被代謝掉，本發(fā)明所選用的防粘連成分為聚乙二醇（peg）、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）、殼聚糖及其衍生物中的一種或幾種。

6、聚乙二醇（peg）是一種高分子聚合物，具有良好的水溶性，無刺激性，具有優(yōu)良的潤滑性、保濕性、分散性，已被美國fda批準應(yīng)用于人體內(nèi)。當peg防粘連成分被涂抹在手術(shù)切口或受傷組織表面時它能夠形成一層薄膜，其分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羥基，這些羥基能夠與水形成氫鍵，從而在組織表面形成一層水化薄膜，這層薄膜具有很低的表面張力，因此具有較好的潤滑性，亦可以防止細胞和組織之間的粘附并減少粘連的發(fā)生，這種液體具有良好的生物相容性，不會引起炎癥反應(yīng)，也不會在手術(shù)后引起不良反應(yīng)。peg一般被認為是一種不可生物降解的聚合物，且該聚合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于靜脈輸液藥物和腹腔術(shù)后防粘連材料，因此具備較高的安全性，故本發(fā)明優(yōu)先選用peg作為防粘連成分。

7、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）作為一種合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性質(zhì)：膠體保護作用、成膜性、粘結(jié)性、吸濕性、增溶或凝聚作用。pvp同時具有溶于水、毒性很低、有優(yōu)良的生理惰性的特點，其不參與人體新陳代謝，曾經(jīng)作為代血漿成分使用于臨床搶救休克等疾病，現(xiàn)在臨床上一些血管穿刺鞘利用其良好的潤滑性能作為涂層使用；pvp粘附在手術(shù)部位組織表面可以形成一定的物理阻隔膜屏障作用，同時pvp可以與水形成氫鍵，粘附在組織表面形成一定的水化薄膜形態(tài)具有具良好的潤滑性，因此可以用于術(shù)后手術(shù)部位的防粘連材料。

8、殼聚糖及其衍生物具有相近的化學(xué)結(jié)構(gòu)，常見的殼聚糖衍生物包括酰化殼聚糖、羧基化殼聚糖、烷基化殼聚糖、季銨化殼聚糖等。殼聚糖及其衍生物具有止血、生物屏障作用和良好的生物相容性、生物降解性、細胞親和性，能夠有效抑制纖維細胞的增生，減少炎癥細胞和膠原的合成，以殼聚糖為主的抗粘連材料在體內(nèi)及體外抗粘連試驗中都有良好的表現(xiàn)，能夠有效減少粘連的形成。其防粘連原理：良好的止血作用，減少纖維蛋白沉積；同時殼聚糖及其衍生物可以粘附于組織表面形成物理屏障作用防止組織接觸粘連；另外殼聚糖及其衍生物中的羥基可以與水形成氫鍵，在組織表面形成水化薄膜起到潤滑作用防止粘連。殼聚糖及其衍生物多可在體內(nèi)降解為單糖或寡糖從而參與到細胞代謝中最終完全消失，因此可以作為優(yōu)秀的防粘連成分。

9、需特別說明一下的是：本發(fā)明中當含碘制劑成分選用聚維酮碘、聚乙二醇碘、殼碘等這些絡(luò)合物或螯合物時，其通常本身是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖和碘的絡(luò)合物或螯合物，在這里本發(fā)明所述防粘連成分是指除含碘制劑中存在的上述與碘絡(luò)合（螯合）的物質(zhì)以外的、額外添加入的防粘連成分，舉例說明：聚維酮碘中碘成分含量約在8%-13%之間，也就是說pvp的含量約在87%-92%之間，這部分pvp與碘以絡(luò)合狀態(tài)存在，如本發(fā)明所選用用含有效碘制劑成分使用聚維酮碘、防粘連成分選用pvp時，本發(fā)明中所指的防粘連成分是指除聚維酮碘本身所含絡(luò)合的pvp之外的、新加入的pvp。

10、本發(fā)明在制劑形式上以液體制劑為主，但因含碘制劑成分與防粘連制劑成分均存在固體形態(tài)，且本發(fā)明在固體或凝膠狀態(tài)下應(yīng)用于人體內(nèi)在體液及術(shù)中沖洗液作用下亦可發(fā)揮殺菌、殺游離腫瘤細胞和防粘連作用，因此制劑形態(tài)并不局限于液體制劑。

11、綜上，一種用于手術(shù)中的制劑中含有殺菌、殺游離腫瘤細胞成分和防粘連成分：在使用該制劑時其含有效碘制劑成分發(fā)揮殺菌、殺游離腫瘤細胞作用的同時聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、殼聚糖等防粘連成分發(fā)揮在組織間形成物理屏障、潤滑的作用，使制劑同時具有殺菌劑、殺游離腫瘤細胞和防粘連作用，如此制劑與現(xiàn)有治療技術(shù)相比較，本發(fā)明有提升預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥和降低游離腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、種植的益處。