本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含硫異吲哚啉類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。特別地，本公開涉及通式(i)所示的含硫異吲哚啉類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為cereblon調(diào)節(jié)劑在治療多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的用途。

背景技術(shù)：

1、多發(fā)性骨髓瘤(multiple?myeloma，mm)是一種惡性腫瘤，主要癥狀包括高鈣血癥、腎臟損害、貧血和骨骼疾病。mm是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年每100,000人中有4～6人患病，中國(guó)每年每100,000人中約有1.6人患病，目前的治療方法主要是藥物治療和自體干細(xì)胞移植治療。

2、目前臨床上廣泛使用的藥物主要有四大類，分別為度胺類的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、激素類和單克隆抗體。處于臨床研究階段的藥物有雙抗、adc，car-t等。這些藥物的作用機(jī)理不同，聯(lián)用常常能達(dá)到更好的療效，臨床上一般采用二聯(lián)、三聯(lián)、甚至是四聯(lián)用藥，一般是免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和激素類聯(lián)用，有時(shí)會(huì)加入抗體。其中來那度胺是最常用的免疫調(diào)節(jié)劑，一線治療，干細(xì)胞移植后的維持治療，復(fù)發(fā)后的二三線治療都會(huì)用到來那度胺。該藥物在2018/2019的銷售額達(dá)到97億美元。另外整個(gè)mm市場(chǎng)也相當(dāng)可觀，并且增長(zhǎng)很快，這是由于對(duì)mm的診斷和治療的不斷改進(jìn)和完善，患者的生存期更長(zhǎng)，用藥時(shí)間也相應(yīng)延長(zhǎng)。預(yù)計(jì)在2022年mm市場(chǎng)將會(huì)達(dá)到330億美元的規(guī)模，其中占比最大的仍是以來那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑。

3、免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulators，imid)治療mm的作用機(jī)理主要是imid藥物結(jié)合cereblon(crbn)蛋白之后，會(huì)激活crbn的e3連接酶活性，進(jìn)而選擇性地與轉(zhuǎn)錄因子ikaros(ikzf1)和aiolos(ikzf3)結(jié)合；從而導(dǎo)致ikaros和aiolos快速泛素化并降解。ikaros/aiolos的下調(diào)導(dǎo)致c-myc的下調(diào)，隨后irf4下調(diào)，最后導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制和凋亡。另外，ikzf3還可以抑制t/nk細(xì)胞中的il2和tnf細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，ikzf3降解之后就可以解除這種抑制從而促進(jìn)這些細(xì)胞因子的釋放，起到免疫調(diào)節(jié)的作用。臨床試驗(yàn)也表明imid藥物的臨床獲益也與crbn表達(dá)量的高低具有相關(guān)性。在對(duì)來那度胺敏感的細(xì)胞系(opm2和kms18)中敲低crbn后發(fā)現(xiàn)來那度胺抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的活性消失，產(chǎn)生耐藥，crbn敲低的水平和耐藥程度相關(guān)；在細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中，降低細(xì)胞中crbn的表達(dá)水平(u266-crbn60和u266-crbn75)，來那度胺和泊馬度胺抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的活性均降低。

4、目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的imid藥物有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，他們均來自celgene公司(目前已被bms公司合并)。三個(gè)化合物與crbn的結(jié)合力依次增強(qiáng)，故臨床用藥劑量依次降低。三個(gè)化合物的主要適應(yīng)癥是mm，沙利度胺和來那度胺還有其它的適應(yīng)癥，尤其是來那度胺，可以用來治療骨髓增生異常綜合癥(mds)。副作用方面，來那度胺和泊馬度胺表現(xiàn)相似，有明顯的骨髓抑制作用，該副作用是與靶點(diǎn)相關(guān)的毒性；沙利度胺有一些其它的副作用，比如鎮(zhèn)靜，便秘，神經(jīng)方面的副作用等。

5、所有imid的己二酰亞胺部分均與crbn中三個(gè)色氨酸殘基(稱為“沙利度胺結(jié)合袋”)所定義的疏水袋結(jié)合。相反，鄰苯二甲酰亞胺/異吲哚酮環(huán)暴露在溶劑中并改變crbn的分子表面，從而調(diào)節(jié)底物識(shí)別。不同的imid導(dǎo)致crbn分子表面發(fā)生明顯的修飾，底物識(shí)別的偏好也不同。因此，對(duì)于imids的修飾可能會(huì)導(dǎo)致其它轉(zhuǎn)錄因子的降解，引起不必要的毒副作用。imid的這種作用模式也被稱為分子膠水(molecular?glue)，形象地表述了這種小分子對(duì)兩種蛋白底物的粘結(jié)作用。

6、由于目前多發(fā)性骨髓瘤的中位生存期在五年以上，生存期的延長(zhǎng)使得多數(shù)病人對(duì)目前已經(jīng)上市的藥物如來那度胺和泊馬度胺有較高比例的耐藥性，使得該類藥物的治療效果嚴(yán)重下降。因此，我們?cè)O(shè)想發(fā)展活性更好的藥物分子來克服耐藥性的問題，同時(shí)盡量降低該類化合物的毒副作用。

7、公開的cereblon調(diào)節(jié)劑專利申請(qǐng)包括wo2008115516a2、wo2011100380a1、wo2019226770a1、wo2019014100a1和wo2020064002a1等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

2、

3、其中：

4、環(huán)a為芳基或雜芳基；

5、環(huán)b為環(huán)烷基或雜環(huán)基；

6、y為ch2或c(o)；

7、r1相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、硝基和羥基；

8、r2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

9、r3相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、硝基和羥基；

10、r4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

11、r5和r6相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

12、n為0、1、2或3；

13、p為0、1、2、3或4；

14、q為0、1或2；且

15、t為0、1、2或3。

16、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(i-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

17、

18、其中：

19、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

20、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(i-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

21、

22、其中：

23、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

24、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

25、

26、其中：

27、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(i)中所定義。

28、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

29、

30、其中：

31、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

32、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環(huán)a為苯基或5至6元雜芳基；優(yōu)選選自苯基、吡啶基和嘧啶基。

33、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中選自r3和p如通式(i)中所定義。

34、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環(huán)b為3至8元雜環(huán)基；優(yōu)選地，環(huán)b選自哌啶基、吡咯烷基和n-雜環(huán)丁基；更優(yōu)選環(huán)b為6元雜環(huán)基；最優(yōu)選環(huán)b為哌啶基。

35、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中為j為0或1，k為0或1；優(yōu)選地，為r4a和r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；且r為0、1或2。

36、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

37、

38、其中：

39、g1、g2和g3相同或不同，且各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

40、r4a和r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

41、r為0、1或2；

42、j為0或1；

43、k為0或1；

44、y、r1至r3、n和p如通式(i)中所定義。

45、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iig-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

46、

47、其中：

48、g1、g2和g3相同或不同，且各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

49、r4a和r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

50、r為0、1或2；

51、j為0或1；

52、k為0或1；

53、y、r1至r3、n和p如通式(i)中所定義。

54、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-2)或通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iig-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

55、

56、其中：

57、g1、g2和g3相同或不同，且各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

58、r4a和r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

59、r為0、1或2；

60、j為0或1；

61、k為0或1；

62、y、r1至r3、n和p如通式(i)中所定義。

63、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(iig)、通式(iig-1)或通式(iig-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中g(shù)2為氮原子，g1和g3為碳原子；或者g1為氮原子，g2和g3為碳原子；或者g1、g2和g3均為碳原子；或者g2和g3均為氮原子，g1為碳原子。

64、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

65、

66、其中：

67、r4a和r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

68、r為0、1或2；

69、y、r1至r3、n和p如通式(i)中所定義。

70、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iig)、通式(iig-1)或通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iii-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

71、

72、其中：

73、y、r1至r3、r4a、r4b、r、n和p如通式(iii)中所定義。

74、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-2)或通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

75、

76、其中：

77、y、r1至r3、r4a、r4b、r、n和p如通式(iii)中所定義。

78、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中y為ch2。

79、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r4相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基和c1-6羥烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

80、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r4a選自3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基和c1-6羥烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r4b相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和3至8元環(huán)烷基；優(yōu)選地，r4a為r4b為氫原子。

81、在本公開一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r1相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基；優(yōu)選地，r1為氫原子。

82、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r2選自氫原子、c1-6烷基和3至8元環(huán)烷基；優(yōu)選地，r2為氫原子。

83、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r3相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基。

84、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r3相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或鹵素；優(yōu)選為氫原子。

85、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)或通式(i-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中q為0或1；優(yōu)選地q為0。

86、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中n為0或1。

87、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p為0、1或2。

88、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中t為0、1或2。

89、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中r為0或1。

90、在本公開的一些實(shí)施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：y為ch2；r1相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基；r2為氫原子；r3相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或鹵素；r4a為r4b為氫原子；n為0或1；p為0或1；且r為1。

91、表a本公開的典型化合物包括但不限于：

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、本公開的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

110、

111、其中：

112、環(huán)a選自苯基、吡啶基和嘧啶基；優(yōu)選為苯基；

113、環(huán)b為雜環(huán)基；優(yōu)選3至8元雜環(huán)基；更優(yōu)選哌啶基、吡咯烷基或n-雜環(huán)丁基；

114、r2至r6、p、q和t如通式(i)中所定義。

115、本公開的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

116、

117、其中：

118、環(huán)a選自苯基、吡啶基和嘧啶基；優(yōu)選為苯基；

119、環(huán)b為雜環(huán)基；優(yōu)選3至8元雜環(huán)基；更優(yōu)選哌啶基、吡咯烷基或n-雜環(huán)丁基；

120、r2至r4、p和t如通式(ii)中所定義。

121、本公開的另一方面涉及通式(iiga)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

122、

123、其中：

124、g1、g2、g3、r2、r3、r4a、r4b、j、k、p和r如通式(iig)中所定義。

125、本公開的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

126、

127、其中：

128、r2、r3、r4a、r4b、p和r如通式(iii)中所定義。本公開的典型中間體化合物包括但不限于：

129、

130、

131、

132、本公開的另一方面涉及通式(ic)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

133、

134、其中：

135、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

136、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

137、本公開的另一方面涉及通式(i-1c)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

138、

139、其中：

140、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

141、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i-1)中所定義。

142、本公開的另一方面涉及通式(iic)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

143、

144、其中：

145、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

146、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

147、本公開的另一方面涉及通式(ii-1c)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

148、

149、其中：

150、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

151、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii-1)中所定義。

152、本公開的另一方面涉及通式(iigc)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

153、

154、其中：

155、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

156、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、r、n和p如通式(iig)中所定義。

157、本公開的另一方面涉及通式(iigc-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

158、

159、其中：

160、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

161、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、r、n和p如通式(iig-1)中所定義。

162、本公開的另一方面涉及通式(iiic)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

163、

164、其中：

165、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

166、y、r1至r3、r4a、r4b、r、n和p如通式(iii)中所定義。

167、本公開的另一方面涉及通式(iii-1c)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽，

168、

169、其中：

170、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

171、y、r1至r3、r4a、r4b、r、n和p如通式(iii-1)中所定義。

172、本公開的典型中間體化合物包括但不限于：

173、

174、

175、

176、

177、

178、

179、

180、本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

181、

182、通式(ia)的化合物和通式(ib)的化合物發(fā)生反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

183、其中：

184、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

185、本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

186、

187、通式(ic)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

188、其中：

189、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

190、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

191、本公開的另一方面涉及一種制備通式(i-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

192、

193、通式(i-1c)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(i-1)的化合物，

194、其中：

195、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

196、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i-1)中所定義。

197、本公開的另一方面涉及一種制備通式通式(i-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

198、

199、通式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(i-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

200、其中：

201、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

202、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

203、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

204、

205、通式(iia)的化合物和通式(ib)的化合物發(fā)生反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

206、其中：

207、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

208、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

209、

210、通式(iic)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

211、其中：

212、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

213、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

214、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

215、

216、通式(ii-1c)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(ii-1)的化合物，

217、其中：

218、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

219、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

220、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

221、

222、通式(ii)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(ii-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

223、其中：

224、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

225、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

226、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

227、

228、通式(iiga)的化合物和通式(ib)的化合物發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iig)的化合物，

229、其中：

230、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

231、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

232、

233、通式(iigc)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iig)的化合物，

234、其中：

235、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

236、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

237、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iig-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

238、

239、通式(iigc-1)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iig-1)的化合物，

240、其中：

241、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

242、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig-1)中所定義。

243、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iig-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

244、

245、通式(iig)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(iig-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

246、其中：

247、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

248、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

249、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

250、

251、通式(iiia)的化合物和通式(ib)的化合物發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，其中：

252、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

253、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

254、

255、通式(iiic)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，

256、其中：

257、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

258、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

259、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

260、

261、通式(iii-1c)的化合物發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iii-1)的化合物，

262、其中：

263、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

264、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii-1)中所定義。

265、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

266、

267、通式(iii)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(iii-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

268、其中：

269、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

270、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

271、本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

272、本公開進(jìn)一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與crbn蛋白相關(guān)疾病的藥物中的用途。

273、本公開進(jìn)一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、cns疾病、cns損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或tnfα相關(guān)病癥的藥物中的用途；優(yōu)選地，在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥或cns損傷的藥物中的用途。

274、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防與crbn蛋白相關(guān)疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

275、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、cns疾病、cns損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或tnfα相關(guān)病癥的方法，優(yōu)選為治療和/或預(yù)防癌癥或cns損傷的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

276、本公開進(jìn)一步涉及一種通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物，其用作藥物。

277、本公開進(jìn)一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與crbn蛋白相關(guān)疾病。

278、在本公開中所述的與crbn蛋白相關(guān)疾病選自癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、cns疾病、cns損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或tnfα相關(guān)病癥；優(yōu)選癌癥或cns損傷。

279、本公開進(jìn)一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(i-2)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(ii-2)、通式(iig)、通式(iig-1)、通式(iig-2)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)或表a所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、cns疾病、cns損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或tnfα相關(guān)病癥；優(yōu)選癌癥或cns損傷。

280、在本公開中所述的癌癥選自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細(xì)胞增多癥、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、頭頸瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腦瘤、cns癌、星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤；優(yōu)選地，所述肝癌為肝細(xì)胞癌；所述結(jié)腸直腸癌為結(jié)腸癌或直腸癌；所述肉瘤為骨肉瘤或軟組織肉瘤；所述膠質(zhì)瘤為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。所述的白血病優(yōu)選為慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)、急性髓細(xì)胞樣白血病(aml)、慢性髓細(xì)胞樣白血病(cml)和毛細(xì)胞性白血病，所述的淋巴瘤優(yōu)選為小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、淋巴質(zhì)漿細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤和彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤優(yōu)選為多發(fā)性骨髓瘤(mm)和骨髓增生異常綜合癥(mds)。本公開所述的癌癥包括原發(fā)或轉(zhuǎn)移性癌癥。本公開所述的癌癥還包括難治性的或?qū)熁蚍暖熅哂心褪苄?。更?yōu)選地，所述的多發(fā)性骨髓瘤是復(fù)發(fā)性的、難治性的或抗性的。最優(yōu)選地，所述的多發(fā)性骨髓瘤是來那度胺或泊馬度胺難治性的或抗性的。

281、cns疾病的實(shí)例包括但不限于2005年6月30日公開的美國(guó)公開號(hào)us2005/0143344a1中所描述的疾病，將其內(nèi)容以引用方式并入本文。具體實(shí)例包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)免疫疾病如抽動(dòng)-穢語綜合征(tourette?syndrome)、妄想、或在很短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的意識(shí)障礙、或失憶癥、或當(dāng)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷不存在時(shí)發(fā)生的分散型記憶損傷。

282、cns損傷和相關(guān)綜合征的實(shí)例包括但不限于2006年6月8日公開的美國(guó)公開號(hào)us2006/0122228a1中所描述的疾病，將其內(nèi)容以引用方式并入本文。具體實(shí)例包括但不限于cns損傷/受損和相關(guān)綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局灶性腦損傷、彌散性軸索損傷、顱腦損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物神經(jīng)狀態(tài)、完全性sci、不完全性sci、急性sci、亞急性sci、慢性sci、中央脊髓綜合征、脊髓半切綜合征、脊髓前索綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)源性休克、脊髓休克、意識(shí)水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶力減退、眩暈、復(fù)視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易怒、無法集中注意力、神經(jīng)質(zhì)、行為障礙、認(rèn)知缺陷和癲癇。

283、與血管生成相關(guān)的疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、過敏性疾病、細(xì)菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、以及虹膜紅變(房角新血管生成)。優(yōu)選地包括但不限于關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、克羅恩氏病、心力衰竭、重度心力衰竭、腎損傷、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制、消耗性疾病、腦膜炎、二氧化硅誘導(dǎo)的纖維化、石棉誘導(dǎo)的纖維化、獸醫(yī)疾病、惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)休克、牙周炎、齒齦炎、巨紅細(xì)胞性貧血、難治性貧血、和5q缺失綜合征。

284、可將活性化合物制成適合于通過任何適當(dāng)途徑給藥的形式，通過常規(guī)方法使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體來配制本公開的組合物。因此，本公開的活性化合物可以配制成用于口服給藥、注射(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配制成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

285、作為一般性指導(dǎo)，活性化合物優(yōu)選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達(dá)方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。

286、本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

287、片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。

288、也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。

289、水混懸液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤(rùn)劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

290、油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油，或礦物油配制而成。油懸浮液可含有增稠劑?？杉尤肷鲜龅奶鹞秳┖统C味劑，以提供可口的制劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。

291、本公開的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

292、本公開的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿娜苊交蛉軇┯兴?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是deltec?cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。

293、本公開的藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。

294、可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物?？赏ㄟ^將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會(huì)溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。

295、可通過加入水來制備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物?？赏ㄟ^將活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來制備這些藥物組合物。

296、如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時(shí)間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴(yán)重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗(yàn)證。

297、術(shù)語說明

298、除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

299、術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團(tuán)，其為包含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有1至12個(gè)(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個(gè))碳原子的烷基，更優(yōu)選為含有1至6個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

300、術(shù)語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為母體烷的相同碳原子或兩個(gè)不同的碳原子上除去兩個(gè)氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有1至12個(gè)(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個(gè))碳原子，更優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實(shí)例包括但不限于亞甲基(-ch2-)、1,1-亞乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亞乙基(-ch2ch2)-、1,1-亞丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亞丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亞丙基(-ch2ch2ch2-)、1,4-亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基和氧代基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

301、術(shù)語“烯基”指分子中含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。

302、術(shù)語“炔基”指分子中含有至少一個(gè)碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。

303、術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選包含3至12個(gè)碳原子(可以是具體的點(diǎn)，也可以是任選兩點(diǎn)組成的區(qū)間，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個(gè)環(huán)原子、4至11個(gè)環(huán)原子、6至12個(gè)環(huán)原子等)，優(yōu)選包含3至8個(gè)碳原子(例如3、4、5、6、7和8個(gè))，更優(yōu)選包含3至6個(gè)碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。

304、術(shù)語“螺環(huán)烷基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個(gè)碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

305、

306、術(shù)語“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

307、

308、術(shù)語“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

309、

310、所述環(huán)烷基環(huán)包括如上所述的環(huán)烷基(包括單環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán))稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)例包括等；優(yōu)選

311、環(huán)烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

312、術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。

313、術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀取代基，其包含3至20個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個(gè)環(huán)原子，其中1～4個(gè)(例如1、2、3和4個(gè))是雜原子；更優(yōu)選包含3至8個(gè)環(huán)原子(例如3、4、5、6、7和8個(gè))，其中1-3個(gè)是雜原子(例如1、2和3個(gè))；更優(yōu)選包含3至6個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子；最優(yōu)選包含5或6個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)是雜原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。

314、術(shù)語“螺雜環(huán)基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

315、

316、術(shù)語“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

317、

318、術(shù)語“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

319、

320、所述雜環(huán)基環(huán)包括如上所述的雜環(huán)基(包括單環(huán)、螺雜環(huán)、稠雜環(huán)和橋雜環(huán))稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，其非限制性實(shí)例包括：

321、等。

322、雜環(huán)基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

323、術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(稠合多環(huán)是共享毗鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)包括如上所述的芳基環(huán)稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，其非限制性實(shí)例包括：

324、

325、芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

326、術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個(gè)(例如1、2、3和4個(gè))雜原子、5至14個(gè)環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更優(yōu)選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)包括如上述的雜芳基稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實(shí)例包括：

327、

328、

329、雜芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，其可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，取代基優(yōu)選獨(dú)立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基。

330、上述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基包括從母體碳原子上除去一個(gè)氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同碳原子或兩個(gè)不同的碳原子上除去兩個(gè)氫原子所衍生的殘基，即“二價(jià)環(huán)烷基”、“二價(jià)雜環(huán)基”、“亞芳基”和“亞雜芳基”。

331、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵表示未指定構(gòu)型，即如果化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性異構(gòu)體，鍵可以為或者同時(shí)包含兩種構(gòu)型。

332、另外，本公開的化合物和中間體還可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這樣的形式包含于本公開的范圍內(nèi)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)體形式”是指可經(jīng)由低能壘互變的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構(gòu)化。內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺平衡實(shí)例是在如下所示的a和b之間。

333、

334、本公開中的所有化合物可以被畫成a型或b型。所有的互變異構(gòu)形式在本公開的范圍內(nèi)?；衔锏拿慌懦魏位プ儺悩?gòu)體。

335、另一方面，本公開化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本公開設(shè)想所有的這類化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對(duì)對(duì)映體、(r)-和(s)-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本公開的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本公開的范圍之內(nèi)。可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的(r)-和(s)-異構(gòu)體以及d和l異構(gòu)體。如果想得到本公開某化合物的一種對(duì)映體，可以通過不對(duì)稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對(duì)映體混合物分離，并且輔助基團(tuán)裂開以提供純的所需對(duì)映異構(gòu)體。或者，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域所公知的常規(guī)方法進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對(duì)映體。此外，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。

336、術(shù)語“氨基保護(hù)基”是為了使分子其它部位進(jìn)行反應(yīng)時(shí)氨基保持不變，用易于脫去的基團(tuán)對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)。非限制性實(shí)施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐基、烯丙基和對(duì)甲氧芐基等。這些基團(tuán)可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個(gè)取代基所取代。所述氨基保護(hù)基優(yōu)選為(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。

337、術(shù)語“羥基保護(hù)基”是本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)挠糜诹u基保護(hù)的基團(tuán)，參見文獻(xiàn)(“protective?groups?in?organic?synthesis”，5th?ed.t.w.greene&p.g.m.wuts)中的羥基保護(hù)基團(tuán)。作為示例，優(yōu)選地，所述的羥基保護(hù)基可以是(c1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三異丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是c1-10烷基或取代烷基，優(yōu)選烷氧基或芳基取代的烷基，更優(yōu)選c1-6烷氧基取代的c1-6烷基或苯基取代的c1-6烷基，最優(yōu)選c1-4烷氧基取代的c1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，芐基，甲氧基甲基(mom)，乙氧基乙基等；可以是(c1-10烷基或芳香基)?；?，例如：甲?；?，乙?；郊柞；?duì)硝基苯甲?；?；可以是(c1-6烷基或6至10元芳基)磺酰基；也可以是(c1-6烷氧基或6至10元芳基氧基)羰基。所述羥基保護(hù)基優(yōu)選為對(duì)硝基苯甲?；?。

338、術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基取代，其中雜環(huán)基和烷基如上所定義。

339、術(shù)語“雜芳基烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)雜芳基取代，其中雜芳基和烷基如上所定義。

340、術(shù)語“環(huán)烷基氧基”指環(huán)烷基-o-，其中環(huán)烷基如上所定義。

341、術(shù)語“雜環(huán)基氧基”指雜環(huán)基-o-，其中雜環(huán)基如上所定義。

342、術(shù)語“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定義。

343、術(shù)語“雜芳基氧基”指雜芳基-o-，其中雜芳基如上所定義。

344、術(shù)語“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定義。

345、術(shù)語“鹵代烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中烷基如上所定義。

346、術(shù)語“鹵代烷氧基”指烷氧基被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

347、術(shù)語“氘代烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)氘原子取代，其中烷基如上所定義。

348、術(shù)語“羥烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，其中烷基如上所定義。

349、術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

350、術(shù)語“羥基”指-oh。

351、術(shù)語“巰基”指-sh。

352、術(shù)語“氨基”指-nh2。

353、術(shù)語“氰基”指-cn。

354、術(shù)語“硝基”指-no2。

355、術(shù)語“氧代基”或“氧代”指“＝o”。

356、術(shù)語“羰基”指c＝o。

357、術(shù)語“羧基”指-c(o)oh。

358、術(shù)語“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(環(huán)烷基)、(烷基)c(o)o-或(環(huán)烷基)c(o)o-，其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。

359、本公開的化合物包含其他同位素衍生物。術(shù)語“同位素衍生物”指結(jié)構(gòu)不同僅在于存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結(jié)構(gòu)，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18f-氟標(biāo)記(18f同位素)代替氟，或者用11c-、13c-或者14c-富集的碳(11c-、13c-或者14c-碳標(biāo)記；11c-、13c-或者14c-同位素)代替碳原子的化合物均處于本公開的范圍內(nèi)。這樣的化合物可用作例如生物學(xué)測(cè)定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內(nèi)診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或受體研究的示蹤劑。其中氘化形式的化合物為與碳原子連接的各個(gè)可用的氫原子可獨(dú)立地被氘原子替換。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠參考相關(guān)文獻(xiàn)合成氘化形式的化合物。在制備氘代形式的化合物時(shí)可使用市售的氘代起始物質(zhì)，或它們可使用常規(guī)技術(shù)采用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通?？梢员Ａ襞c未氘代的化合物相當(dāng)?shù)幕钚裕⑶耶?dāng)氘代在某些特定位點(diǎn)時(shí)可以取得更好的代謝穩(wěn)定性，從而獲得某些治療優(yōu)勢(shì)。

360、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場(chǎng)合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形。

361、“取代的”指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為1～5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下(通過實(shí)驗(yàn)或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的。

362、“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對(duì)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。

363、“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性?？梢栽诨衔锏淖罱K分離和純化過程中，或通過使合適的基團(tuán)與合適的堿或酸反應(yīng)來單獨(dú)制備鹽。通常用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的堿包括無機(jī)堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機(jī)堿，例如氨。通常用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸。

364、如本文所使用的，除非另有說明，術(shù)語“預(yù)防”是指在癥狀發(fā)作前使用具有或不具有其他活性化合物的本文所提供的化合物治療或?qū)⑵浣o予至尤其是具有癌癥風(fēng)險(xiǎn)和/或其他本文所述病癥的患者。術(shù)語“預(yù)防”包括特定疾病的癥狀的抑制或減輕。在某些實(shí)施方式中，具有疾病家族史的患者尤其可作為預(yù)防性方案的候選人。此外，具有癥狀復(fù)發(fā)史的患者也是預(yù)防的潛在候選人。在這方面，術(shù)語“預(yù)防”可與術(shù)語“預(yù)防性治療”互換使用。

365、針對(duì)藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語“治療有效量”是指無毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。

366、本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合理的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對(duì)預(yù)期的用途是有效。

367、本文所使用的，單數(shù)形式的“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

368、當(dāng)將術(shù)語“約”應(yīng)用于諸如ph、濃度、溫度等的參數(shù)時(shí)，表明該參數(shù)可以變化±10％，并且有時(shí)更優(yōu)選地在±5％之內(nèi)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，當(dāng)參數(shù)不是關(guān)鍵的時(shí)，通常僅出于說明目的給出數(shù)字，而不是限制。

369、本公開化合物的合成方法

370、為了完成本公開的目的，本公開采用如下技術(shù)方案：

371、方案一

372、本公開通式(i)所示的化合物、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

373、

374、通式(ia)的化合物和通式(ib)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

375、其中：

376、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

377、方案二

378、本公開通式(i)所示的化合物、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

379、

380、通式(ia)的化合物和通式(id)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(ic)的化合物，

381、通式(ic)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

382、其中：

383、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

384、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

385、方案三

386、本公開通式(i-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

387、

388、通式(ia)的化合物和通式(i-1d)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(i-1c)的化合物，

389、通式(i-1c)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(i-1)的化合物，

390、其中：

391、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

392、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i-1)中所定義。

393、方案四

394、本公開通式(i-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

395、

396、通式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(i-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

397、其中：

398、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

399、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r6、n、p、q和t如通式(i)中所定義。

400、方案五

401、本公開通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

402、

403、通式(iia)的化合物和通式(ib)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

404、其中：

405、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

406、方案六

407、本公開通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

408、

409、通式(iia)的化合物和通式(id)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iic)的化合物，

410、通式(iic)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

411、其中：

412、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

413、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

414、方案七

415、本公開通式(ii-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

416、

417、通式(iia)的化合物和通式(i-1d)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(ii-1c)的化合物，

418、通式(ii-1c)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(ii-1)的化合物，

419、其中：

420、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

421、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii-1)中所定義。

422、方案八

423、本公開通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

424、

425、通式(ii)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(ii-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

426、其中：

427、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

428、環(huán)a、環(huán)b、y、r1至r4、n、p和t如通式(ii)中所定義。

429、方案九

430、本公開通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

431、

432、通式(iiga)的化合物和通式(ib)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iig)的化合物，

433、其中：

434、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

435、方案十

436、本公開通式(iig)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

437、

438、通式(iigc)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iig)的化合物，

439、其中：

440、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

441、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

442、方案十一

443、本公開通式(iig-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，該包括以下步驟：

444、

445、通式(iigc-1)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iig-1)的化合物，

446、其中：

447、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

448、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig-1)中所定義。

449、方案十二

450、本公開通式(iig-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

451、

452、通式(iig)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(iig-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

453、其中：

454、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

455、g1、g2、g3、y、r1至r3、r4a、r4b、j、k、n、p和r如通式(iig)中所定義。

456、方案十三

457、本公開通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

458、

459、通式(iiia)的化合物和通式(ib)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，

460、其中：

461、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

462、方案十四

463、本公開通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

464、

465、通式(iiia)的化合物和通式(id)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iiic)的化合物，

466、通式(iiic)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，

467、其中：

468、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

469、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

470、方案十五

471、本公開通式(iii-1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

472、

473、通式(iiia)的化合物和通式(i-1d)的化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，得到通式(iii-1c)的化合物，

474、通式(iii-1c)的化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到通式(iii-1)的化合物，

475、其中：

476、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

477、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii-1)中所定義。

478、方案十六

479、本公開通式(iii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的制備方法，包括以下步驟：

480、

481、通式(iii)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經(jīng)手性拆分制備，得到通式(iii-2)所示的單一構(gòu)型化合物，或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

482、其中：

483、rm為c1-6烷基；優(yōu)選為叔丁基；

484、y、r1至r3、r4a、r4b、n、p和r如通式(iii)中所定義。

485、以上合成方案中提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于：三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，所述的無機(jī)堿類包括但不限于：氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；優(yōu)選碳酸鉀。

486、以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括但不限于對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、鹽酸、硝酸和三氟乙酸；優(yōu)選選自對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸一水合物和苯磺酸。

487、上述反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所用溶劑包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。