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含硫異吲哚啉類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用與流程

文檔序號:41944600發(fā)布日期:2025-05-16 14:01閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其為通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽:

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其為通式(ii-1)或通式(ii-2)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽:

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中環(huán)a為苯基或5至6元雜芳基;優(yōu)選選自苯基、吡啶基和嘧啶基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中選自

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中環(huán)b為3至8元雜環(huán)基;優(yōu)選地,環(huán)b選自哌啶基、吡咯烷基和n-雜環(huán)丁基。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中為r4a和r4b相同或不同,且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;且r為0、1或2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其為通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽:

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中y為ch2。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至6和9中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中r4相同或不同,且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基,其中所述的3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基和c1-6羥烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

11.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中r4a選自3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基,其中所述的3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基和c1-6羥烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;r4b相同或不同,且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、c1-6烷基和3至8元環(huán)烷基。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中r1相同或不同,且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基。

13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中r2選自氫原子、c1-6烷基和3至8元環(huán)烷基。

14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其中r3相同或不同,且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素和c1-6烷基。

15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,其選自以下化合物:

16.一種通式(ia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽,

17.化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽,其選自以下化合物:

18.一種通式(ic)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽,

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其鹽,其選自以下化合物:

20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法,該方法包括:

21.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法,該方法包括:

22.一種藥物組合物,所述藥物組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

23.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與crbn蛋白相關(guān)疾病的藥物中的用途。

24.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或者根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、cns疾病、cns損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或tnfα相關(guān)病癥的藥物中的用途;優(yōu)選地,在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥或cns損傷的藥物中的用途。

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途,其中所述的癌癥選自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細(xì)胞增多癥、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、頭頸瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腦瘤、cns癌、星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤;優(yōu)選地,所述肝癌為肝細(xì)胞癌;所述結(jié)腸直腸癌為結(jié)腸癌或直腸癌;所述肉瘤為骨肉瘤或軟組織肉瘤;所述膠質(zhì)瘤為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途,其中所述的骨髓瘤為多發(fā)性骨髓瘤(mm)和骨髓增生異常綜合癥(mds);優(yōu)選地,所述的多發(fā)性骨髓瘤是復(fù)發(fā)性的、難治性的或抗性的。

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途,其中所述的多發(fā)性骨髓瘤是來那度胺或泊馬度胺難治性的或抗性的。


技術(shù)總結(jié)
本公開涉及含硫異吲哚啉類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言,本公開涉及一種通式(I)所示的含硫異吲哚啉類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途,特別是作為Cereblon調(diào)節(jié)劑在治療多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的用途。

技術(shù)研發(fā)人員:楊方龍,賈敏強(qiáng),陳剛,郭沛驊,張利敏,賀峰,陶維康
受保護(hù)的技術(shù)使用者:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/5/15
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