本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)菌雙他噴他多癸二酸酯、其制備方法、并包含其藥物制劑及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

1、大多數(shù)出現(xiàn)中度至重度疼痛的患者，如術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛和燒傷痛，通常需要在受傷后的前3天內(nèi)控制疼痛。為此，具有約3天長(zhǎng)效作用的鎮(zhèn)痛藥可能特別有價(jià)值(k-s.chu,et?al.(2003),anesthesiaanalgesia,vol.97,806-809)。目前，阿片類(lèi)藥物及非甾體抗炎藥經(jīng)常用于該領(lǐng)域，但它們都是短效藥物。延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間將使(例如長(zhǎng)效阿片類(lèi))在臨床治療長(zhǎng)期疼痛方面更有價(jià)值。近年來(lái)，延長(zhǎng)藥物的持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間、減少術(shù)后對(duì)阿片類(lèi)藥物的使用頻次已逐漸成為臨床鎮(zhèn)痛用藥的需求，故長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛緩釋注射劑在術(shù)后的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。

2、疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的令人不快的感覺(jué)和情緒體驗(yàn)，或根據(jù)此類(lèi)損傷進(jìn)行描述。疼痛可按病因、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)。從病因?qū)W上講，疼痛可分為體源性(即器質(zhì)性)或心因性(在沒(méi)有足以解釋疼痛的嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間的相關(guān)器質(zhì)性病理的情況下發(fā)生)。軀體源性疼痛可進(jìn)一步細(xì)分為傷害性疼痛(由軀體或內(nèi)臟疼痛敏感神經(jīng)纖維的刺激引起)或神經(jīng)性(由神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起)。關(guān)于持續(xù)時(shí)間，疼痛通常分為急性或慢性。慢性持續(xù)性疼痛會(huì)導(dǎo)致身心健康以及社會(huì)責(zé)任(包括工作和家庭生活)的嚴(yán)重?fù)p害。慢性疼痛被描述為持續(xù)至少5天至長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的疼痛。慢性疼痛通常與手術(shù)、癌癥、嚴(yán)重傷害等疾病有關(guān)。阿片類(lèi)藥物通常用于控制嚴(yán)重的慢性疼痛狀況。盡管阿片類(lèi)藥物是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，但半衰期相對(duì)較短，其益處在一定程度上受到限制。由于所述程序的疼痛可能會(huì)持續(xù)數(shù)天，因此這些鎮(zhèn)痛藥必須多次給藥才能有效控制疼痛。

3、在阿片類(lèi)雙重鎮(zhèn)痛藥中，他噴他多是最有效的一種。他噴他多的化學(xué)名稱(chēng)是

4、3-((1r,2r)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚，分子量為221.34，由以下結(jié)構(gòu)式表示：

5、

6、他噴他多是一種阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，具有μ-阿片受體激動(dòng)劑和去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝取抑制活性，血清素再攝取抑制最小。這種雙重作用模式使他噴他多在治療傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛方面特別有用。急性和慢性非癌性疼痛和神經(jīng)性疼痛的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持阿片類(lèi)藥物減少作用，從而減少一些典型的阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。具體來(lái)說(shuō)，與等效鎮(zhèn)痛純?chǔ)?阿片受體激動(dòng)劑相比，他噴他多治療中出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)減少，從而提高了耐受性和治療依從性。

7、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,248,737公開(kāi)了他噴他多及其鹽酸鹽。他噴他多以商品名作為速釋口服片劑在市場(chǎng)上有售，用于緩解中度至重度急性疼痛，retard作為緩釋片劑，用于嚴(yán)重慢性疼痛。

8、當(dāng)他噴他多口服時(shí)，它會(huì)經(jīng)歷廣泛的首過(guò)代謝，這導(dǎo)致生物利用度低(32％)。大約97％的母體化合物被代謝。沒(méi)有任何代謝物有助于鎮(zhèn)痛活性。最終，只有使用高劑量的他噴他多才能達(dá)到所需的作用。速釋口服他噴他多每4-6小時(shí)給藥一次，而緩釋片劑每12小時(shí)給藥一次。作為一種阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，他噴他多用于治療劇烈疼痛，如術(shù)后疼痛、癌痛等。在這種情況下，惡心和嘔吐是一個(gè)經(jīng)常相關(guān)的問(wèn)題，因此患者對(duì)口服給藥的依從性差?？诜o藥的一些缺點(diǎn)是患者可能會(huì)不當(dāng)修改單位劑量，導(dǎo)致危險(xiǎn)的過(guò)量，或者患者可能無(wú)法吞咽藥物。

9、他噴他多的作用持續(xù)時(shí)間短，迫使患者頻繁服用他噴他多。此外，與其他阿片類(lèi)藥物一樣，他噴他多也被認(rèn)為具有濫用的可能性。為了解決這個(gè)問(wèn)題，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8,075,872提供了他噴他多的防濫用控釋制劑，用于口服給藥，每天給藥兩次。

10、長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用對(duì)于患有疼痛的患者特別可取，例如術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛和燒傷痛，這些疼痛可能持續(xù)約3天。他噴他多具有很強(qiáng)但短效的鎮(zhèn)痛活性。延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間將使他噴他多在臨床治療疼痛方面更有價(jià)值。

11、因此，需要一種替代劑型，該劑型可提供長(zhǎng)效他噴他多的作用，從而降低給藥頻率。此外，需要替代劑型來(lái)克服與口服給藥相關(guān)的問(wèn)題并減少濫用的機(jī)會(huì)，以便患者或其他外部來(lái)源無(wú)法操縱鎮(zhèn)痛藥的釋放。

12、專(zhuān)利文獻(xiàn)：

13、us20130090379，包含酶裂解苯酚修飾的他噴他多前藥的組合物

14、us20100227921，他噴他多的氨基酸和肽氨基甲酸酯前藥及其用途

15、jp202307524他噴他多的腸外給藥

16、us10898452他噴他多腸外給藥的穩(wěn)定制劑

17、cn2014071658一種鹽酸他噴他多注射液及其制備方法

18、幾種他噴他多前藥已經(jīng)合成并報(bào)道過(guò)。然而，據(jù)申請(qǐng)人所知，沒(méi)有一種已知的他噴他多酯被用于長(zhǎng)效目的。

19、因此，本領(lǐng)域仍然需要開(kāi)發(fā)一種合適的藥物組合物，使他噴他多表現(xiàn)出長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明通過(guò)對(duì)他噴他多的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，制備出具有長(zhǎng)效屬性的前體藥物。該類(lèi)藥物通過(guò)制劑手段制備成可肌內(nèi)、皮下或靜脈注射的制劑，通過(guò)肌肉、皮下或靜脈注射后在體內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，藥物從貯庫(kù)內(nèi)緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并轉(zhuǎn)化為他噴他多，從而發(fā)揮長(zhǎng)效作用。本發(fā)明采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

2、本發(fā)明一方面在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，提供式(ⅰ)所示的雙他噴他多癸二酸酯：

3、

4、其中，本發(fā)明雙他噴他多癸二酸酯指的是無(wú)菌原料藥，且雙他噴他多癸二酸酯原料的粒徑d50為0.5～10μm。

5、本發(fā)明的另一方面是提供一種雙他噴他多癸二酸酯的晶體，其不含結(jié)晶水或溶劑，tga顯示在約250℃開(kāi)始分解；dsc顯示熔點(diǎn)為51.90℃。

6、本發(fā)明的另一方面是提供一種雙他噴他多癸二酸酯的制備方法，其制備方法為：鹽酸他噴他多與和癸二酰氯在有機(jī)溶劑及堿縛酸劑下酯化，經(jīng)淬滅、洗滌、柱層析、結(jié)晶制得，反應(yīng)式如下：

7、

8、其中，鹽酸他噴他多的制備，參考中國(guó)醫(yī)藥雜志，2013，44(6)：554～556制備，在制備雙他噴他多癸二酸酯結(jié)晶時(shí)，篩選了一系列結(jié)晶方法，結(jié)果如下：

9、

10、

11、

12、我們提供的結(jié)晶工藝的溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷的中的一個(gè)或幾個(gè)；優(yōu)選甲基叔丁基醚、異丙醚、正己烷、石油醚的其中一個(gè)或幾個(gè)；本發(fā)明的結(jié)晶工藝的溫度優(yōu)選為-15～0℃。

13、本發(fā)明的再一方面是提供的一種無(wú)菌的雙他噴他多癸二酸酯，其制備結(jié)晶工藝前采用0.45μm微孔濾膜預(yù)過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)兩級(jí)0.22um的除菌過(guò)濾真空干燥即得。

14、本發(fā)明又再一方面是提供一種雙他噴他多癸二酸酯的藥物組合物，其給藥途徑為注射給藥，劑型優(yōu)選為注射液、凍干粉末等。

15、所述藥物組合物含有雙他噴他多癸二酸酯和藥學(xué)上可用的輔料。

16、所述注射液是由活性無(wú)菌原料雙他噴他多癸二酸酯與相關(guān)藥用輔料按制劑學(xué)上的通用方法制得，所述輔料包括制劑學(xué)上所必需的，如助懸劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑等。

17、本發(fā)明的又一方面是提供一種雙他噴他多癸二酸酯藥物組合物，用于制備各種急慢性疼痛藥物中的用途。

18、本發(fā)明的要點(diǎn)在于：

19、本發(fā)明的無(wú)菌雙他噴他多癸二酸酯，其熔點(diǎn)適中，粒度適中，溶解度低，能夠通過(guò)制成混懸劑肌內(nèi)注射或皮下注射，在體內(nèi)形成一個(gè)藥物貯庫(kù)，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的釋放速度，達(dá)到了發(fā)揮長(zhǎng)效治療的目的。并且，該化合物對(duì)人正常肝細(xì)胞基本沒(méi)有毒性，動(dòng)物藥效實(shí)驗(yàn)和安全性實(shí)驗(yàn)顯示藥效良好，具有持久的鎮(zhèn)痛效果，對(duì)局部組織均未見(jiàn)明顯的刺激性，呈現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。動(dòng)物藥代實(shí)驗(yàn)顯示該化合物的半衰期時(shí)間長(zhǎng)，能夠達(dá)到長(zhǎng)效釋放的效果。