本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體地，本發(fā)明涉及一種靶向lpa?mrna的sirna及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及一種sirna雙鏈體、sirna-遞送載體綴合物(galnac-sirna)、藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)]是一種異質(zhì)型低密度脂蛋白(ldl)-樣顆粒，其含有脂質(zhì)核心和載脂蛋白b(apob-100)及獨特的組分，即通過二硫鍵附接至apob-100的載脂蛋白(a)(apo(a))。

2、apo(a)基因(lpa)主要在肝臟中表達，并且表達限于人類和非人靈長類動物。人類體內(nèi)的lp(a)水平經(jīng)遺傳限定，并且不隨飲食、運動或其它生活方式改變而顯著改變。lpa的長度根據(jù)存在的kringle?kiv2結(jié)構(gòu)域的數(shù)目而變化，且其表達與存在的結(jié)構(gòu)域的數(shù)目呈負相關(guān)。正常的lp(a)水平的范圍為0.1-25mg/dl。

3、在多項研究中對lp(a)水平的分析提示高lp(a)水平是心血管疾病、中風和其它相關(guān)病癥(包括動脈粥樣硬化性狹窄)的獨立風險因子。此外，全基因組關(guān)聯(lián)分析也涉及l(fā)pa作為諸如動脈粥樣硬化性狹窄的疾病的遺傳風險因子。

4、當使用治療性脂蛋白清血法降低高脂血癥患者體內(nèi)的lp(a)和ldl水平兩者時，觀察到心血管事件顯著減少。

5、sirna是一種短rna分子，可靶向性地抑制mrna基因的表達。sirna通過rna干擾機制，與目標基因的mrna相結(jié)合并引導(dǎo)rna核酸酶切割相應(yīng)的mrna分子，從而阻止mrna的翻譯和蛋白質(zhì)的合成。與其他基因沉默技術(shù)相比，sirna技術(shù)具有高效、選擇性和可重復(fù)性等優(yōu)點。

6、近年來，靶向lpa(apo(a))mrna的sirna藥物作為治療lpa表達異常相關(guān)疾病的新策略備受研究者關(guān)注。人體內(nèi)的lpa基因序列已被充分研究，其mrna的結(jié)構(gòu)和功能已被深入了解。因此，通過研究lpa?mrna序列，可以設(shè)計靶向lpa的sirna雙鏈體。

7、此外，由于sirna具有靶向性和可逆性，因此可以降低治療過程中的副作用，并且可以在治療后恢復(fù)病人的正常基因表達水平。sirna技術(shù)也可以為藥物設(shè)計提供更多的靈活性，有望成為未來治療lpa表達異常相關(guān)疾病的重要技術(shù)手段之一。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題至少之一。為此，本發(fā)明提供了一種抑制lpa表達的sirna及其用途，本發(fā)明的sirna可抑制lpa的表達，可有效治療動脈粥樣硬化等心血管疾病。

2、本發(fā)明提出了一種sirna雙鏈體。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna包括一條正義鏈和一條反義鏈。所述反義鏈包括與所述正義鏈互補配對的互補性區(qū)域。其中，所述正義鏈選自與seq?id?no:1～seq?id?no:57中每一條鏈的核苷酸序列區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列，所述的反義鏈選自與seq?id?no:58～seq?id?no:114中每一條鏈的核苷酸序列區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列。發(fā)明人經(jīng)過實驗設(shè)計得到上述合適的小干擾rna(sirna)可特異性減少肝細胞合成lpa(apo(a))，同時避免脫靶效應(yīng)，sirna通過形成沉默復(fù)合體(rna-induced?silencing?complex，risc)，與靶標基因lpa的mrna的序列互補配對，從而使lpa(apo(a))的mrna降解，抑制apo(a)的表達，使體內(nèi)lpa降低，繼而有效預(yù)防或治療相關(guān)疾病，例如伯格氏病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝綜合征、急性冠脈綜合征、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流、主動脈夾層、視網(wǎng)膜動脈阻塞、心腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈阻塞、腎動脈狹窄、穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和靜脈血栓形成。

3、在本發(fā)明中，所述“區(qū)別不多于2個核苷酸”是指與目標核苷酸序列相比，可存在1或2個核苷酸的差異，該差異包括但不限于核苷酸的缺失、核苷酸的插入(可插入至核苷酸序列的3’-末端、5’-末端或核苷酸序列任意兩個核苷酸之間)、核苷酸的替換等。

4、根據(jù)本發(fā)明的實施例，上述sirna還可以進一步包括如下附加技術(shù)特征的至少之一：

5、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述正義鏈除了包括表1中所示的seq?id?no:1～seq?idno:57中的至少之一，還包括與表1中所示的正義鏈有1個、2個核苷酸區(qū)別的連續(xù)核苷酸序列。

6、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述反義鏈除了包括表1中所示的seq?id?no:58～seq?idno:114中的至少之一，還包括與表1中所示的反義鏈(不包括3’-突出端堿基)有1個、2個核苷酸區(qū)別的連續(xù)核苷酸序列。

7、示例性地，nds-015-315’-cagaguuaucaaggcacauaa-3’(seq?id?no:31)與5’-agaguuaucaaggcacauuu-3’，5’-uagaguuaucaaggcacauaa-3’和5’-iagaguuaucaaggcacauaa-3’等應(yīng)視為同一條核苷酸序列。

8、表1：sirna的核苷酸序列

9、

10、

11、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述正義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列：seq?id?no:4、seq?id?no:7、seq?id?no:11、seq?id?no:16和seqid?no:27、seq?id?no:29、seq?id?no:31、seq?id?no:40和/或seq?id?no:56；所述反義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列：seq?id?no:61、seqid?no:64、seq?id?no:68、seq?id?no:73、seq?id?no:84、seq?id?no:86、seq?id?no:88、seqid?no:97和/或seq?id?no:113。

12、根據(jù)本發(fā)明的實施例，反義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一反義鏈核苷酸序列的至少19個連續(xù)核苷酸：

13、nds-015-2(seq?id?no.:2和seq?id?no.:59)

14、nds-015-4(seq?id?no.:4和seq?id?no.:61)

15、nds-015-6(seq?id?no.:6和seq?id?no.:63)

16、nds-015-7(seq?id?no.:7和seq?id?no.:64)

17、nds-015-11(seq?id?no.:11和seq?id?no.:68)

18、nds-015-16(seq?id?no.:16和seq?id?no.:73)

19、nds-015-17(seq?id?no.:17和seq?id?no.:74)

20、nds-015-20(seq?id?no.:20和seq?id?no.:77)

21、nds-015-26(seq?id?no.:26和seq?id?no.:83)

22、nds-015-27(seq?id?no.:27和seq?id?no.:84)

23、nds-015-29(seq?id?no.:29和seq?id?no.:86)

24、nds-015-31(seq?id?no.:31和seq?id?no.:88)

25、nds-015-37(seq?id?no.:37和seq?id?no.:94)

26、nds-015-40(seq?id?no.:40和seq?id?no.:97)

27、nds-015-45(seq?id?no.:45和seq?id?no.:102)

28、nds-015-56(seq?id?no.:56和seq?id?no.:113)

29、根據(jù)本發(fā)明的實施例，正義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一正義鏈核苷酸序列的至少17個連續(xù)核苷酸：

30、nds-015-2(seq?id?no.:2和seq?id?no.:59)

31、nds-015-4(seq?id?no.:4和seq?id?no.:61)

32、nds-015-6(seq?id?no.:6和seq?id?no.:63)

33、nds-015-7(seq?id?no.:7和seq?id?no.:64)

34、nds-015-11(seq?id?no.:11和seq?id?no.:68)

35、nds-015-16(seq?id?no.:16和seq?id?no.:73)

36、nds-015-17(seq?id?no.:17和seq?id?no.:74)

37、nds-015-20(seq?id?no.:20和seq?id?no.:77)

38、nds-015-26(seq?id?no.:26和seq?id?no.:83)

39、nds-015-27(seq?id?no.:27和seq?id?no.:84)

40、nds-015-29(seq?id?no.:29和seq?id?no.:86)

41、nds-015-31(seq?id?no.:31和seq?id?no.:88)

42、nds-015-37(seq?id?no.:37和seq?id?no.:94)

43、nds-015-40(seq?id?no.:40和seq?id?no.:97)

44、nds-015-45(seq?id?no.:45和seq?id?no.:102)

45、nds-015-56(seq?id?no.:56和seq?id?no.:113)

46、根據(jù)本發(fā)明的實施例，正義和反義鏈包含選自以下的雙鏈體的核苷酸序列：

47、nds-015-2(seq?id?no.:2和seq?id?no.:59)

48、nds-015-4(seq?id?no.:4和seq?id?no.:61)

49、nds-015-6(seq?id?no.:6和seq?id?no.:63)

50、nds-015-7(seq?id?no.:7和seq?id?no.:64)

51、nds-015-11(seq?id?no.:11和seq?id?no.:68)

52、nds-015-16(seq?id?no.:16和seq?id?no.:73)

53、nds-015-17(seq?id?no.:17和seq?id?no.:74)

54、nds-015-20(seq?id?no.:20和seq?id?no.:77)

55、nds-015-26(seq?id?no.:26和seq?id?no.:83)

56、nds-015-27(seq?id?no.:27和seq?id?no.:84)

57、nds-015-29(seq?id?no.:29和seq?id?no.:86)

58、nds-015-31(seq?id?no.:31和seq?id?no.:88)

59、nds-015-37(seq?id?no.:37和seq?id?no.:94)

60、nds-015-40(seq?id?no.:40和seq?id?no.:97)

61、nds-015-45(seq?id?no.:45和seq?id?no.:102)

62、nds-015-56(seq?id?no.:56和seq?id?no.:113)

63、根據(jù)本發(fā)明的實施例，反義鏈包含來自nds-015-31(seq?id?no.：31和seq?idno.：88)的反義鏈的核苷酸序列(5’-uuaugugccuugauaacucuguu-3’，seq?id?no：88)的至少19個連續(xù)核苷酸。在某些實施方式中，正義鏈包含來自nds-015-31的正義鏈的核苷酸序列(5’-cagaguuaucaaggcacauaa-3’，seq?id?no：31)的至少19個連續(xù)核苷酸。在某些實施方式中，正義和反義鏈包含nds-015-31的正義和反義鏈核苷酸序列(5’-cagaguuaucaaggcacauaa-3’，seq?id?no：31)和(5’-uuaugugccuugauaacucuguu-3’，seq?idno：88)。

64、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述互補性區(qū)域的長度至少為19個堿基。

65、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述互補性區(qū)域的長度為19～23個堿基。

66、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna的正義鏈和/或反義鏈的3’末端添加有一個或兩個以上的核糖核苷酸作為突出端。

67、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna包括至少一個被修飾的核苷酸。

68、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述的修飾的核苷酸選自磷酸二酯鏈修飾、核糖基修飾和堿基修飾中的至少一種，或這三類修飾的任意組合。

69、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述修飾的核苷酸選自下列至少之一：

70、2’-o-甲基修飾的核苷酸：am、gm、cm和um分別為2’-o-me?a、2’-o-me?g、2’-o-me?c和2’-o-me?u；

71、2’-氟代修飾的核苷酸：af、gf、cf和uf分別為2’-氟a、2’-氟g、2’-氟c和2’-氟u；

72、2’-脫氧修飾的核苷酸：2’-脫氧胞苷-3’-磷酸、2’-脫氧鳥苷-3’-磷酸、2’-脫氧腺苷-3’-磷酸、2’-脫氧尿苷-3’-磷酸；

73、5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸：cta4、gta4、ata4、uta4分別為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-尿苷-3’-磷酸；

74、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸：csmp、gsmp、asmp、usmp分別為2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-尿苷-3’-磷酸；

75、3’-氟代修飾的核苷酸：crf、grf、arf、urf分別為3’-氟-3’-脫氧胞苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧鳥苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧腺苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧尿苷-2’-磷酸；

76、3’-脫氧修飾的核苷酸：3’-脫氧胞苷-2’-磷酸、3’-脫氧鳥苷-2’-磷酸、3’-脫氧腺苷-2’-磷酸、3’-脫氧尿苷-2’-磷酸；

77、5’-硫代磷酸二酯鏈接和/或甲基膦酸酯核苷酸；

78、非常規(guī)堿基的核苷酸；

79、5’-反式乙烯基膦酸酯(e-vp)修飾的核苷酸。

80、需要說明的是，當一個修飾的核苷酸選自2’-修飾的核苷酸和5’-硫代磷酸二酯修飾修飾的核苷酸時，即該修飾的核苷酸同時具有2’-修飾和5’-硫代磷酸二酯鏈修飾。

81、本領(lǐng)域技術(shù)人員均可知，核糖核苷酸分子由磷酸、核糖和堿基構(gòu)成。在本文中，“修飾的核苷酸”是指相較于a、u、c或g的常規(guī)核苷酸，或非常規(guī)核苷酸，如肌苷(i)或假脲苷(ψ)，其存在核糖上與不同碳原子相連的基團改變、磷酸二酯鏈接子基團的改變或者堿基的缺失或替換。

82、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述正義鏈和/或所述反義鏈中所有核苷酸均為修飾的核苷酸，所述修飾的核苷酸各自獨立地選自2’-o-甲基修飾的核苷酸、2’-氟代修飾的核苷酸、2’-脫氧修飾的核苷酸、3’-o-甲基修飾的核苷酸、3’-氟代修飾的核苷酸、3’-脫氧修飾的核苷酸、5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸、5’-硫代磷酸二酯修飾的核苷酸和5’-vp膦酸酯修飾核苷酸中的至少之一。

83、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述正義鏈和/或所述反義鏈中，2’-氟代修飾的核苷酸存在于以下位置所組成：所述正義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點的第9號位、第10號位和第11號位的2’-氟代修飾的核苷酸，其余號位為2′-o-甲基修飾的核苷酸；和/或，所述反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點的第2號位、第6號位、第14號位和第16號位的2’-氟代修飾的核苷酸，其余號位為2′-o-甲基修飾的核苷酸。

84、示例性地，正義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點的第1號位的核苷酸為2′-o-甲基修飾的核苷酸。

85、示例性地，反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點的第1號位的核苷酸、反義鏈的3’-末端的核苷酸為起始點的第1號位和第2號位的核苷酸均為2′-o-甲基修飾的核苷酸和5’-硫代磷酸二酯修飾的核苷酸。

86、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna正義鏈5’-末端的核苷酸起始點第1號位的5’-修飾核苷酸可任選為5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸：cta4、gta4、ata4、uta4分別為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-尿苷-3’-磷酸；或

87、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸：csmp、gsmp、asmp、usmp分別為2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-尿苷-3’-磷酸。

88、示例性地，正義鏈的5’-末端的核苷酸可為起始點的第1號位的核苷酸為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸。

89、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna反義鏈5’-末端的核苷酸起始點第1號位的5’-未修飾的或5’-反式乙烯基膦酸酯(e-vp)修飾的核苷酸。

90、示例性地，反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點的第1號位的核苷酸可為2’-o-甲基-5’-脫氧-(e)-乙烯基磷酸酯-肌苷-3’-磷酸。

91、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna反義鏈5’-末端的核苷酸起始點第5號位至第8號位核苷酸可任選為3’-o-甲基或3’-氟代修飾的核苷酸。

92、示例性地，反義鏈5’-末端的核苷酸起始點第7號位核苷酸可為3’-氟-3’-脫氧腺苷-2’-磷酸。

93、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna雙鏈分子，其中該sirna雙鏈分子可進一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接。某些實施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的3’-末端，其中該鏈為反義鏈和/或正義鏈。某些實施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的5’-末端，其中該鏈為反義鏈和/或正義鏈。某些實施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的5’-末端和3’-末端，其中該鏈為反義鏈。

94、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna雙鏈分子，其中該雙鏈體反義鏈5′-端的1位的堿基對為a：u堿基對或a：i堿基對，其中，i為肌苷。

95、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna反義鏈包含選自seq?id?no.:312～seq?id?no.:508的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一反義鏈核苷酸序列。

96、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一反義鏈核苷酸序列：

97、npd015s-ad002(seq?id?no.:116和seq?id?no.:313)

98、npd015s-ad004(seq?id?no.:118和seq?id?no.:315)

99、npd015s-ad006(seq?id?no.:120和seq?id?no.:317)

100、npd015s-ad007(seq?id?no.:121和seq?id?no.:318)

101、npd015s-ad011(seq?id?no.:125和seq?id?no.:322)

102、npd015s-ad016(seq?id?no.:130和seq?id?no.:327)

103、npd015s-ad017(seq?id?no.:131和seq?id?no.:328)

104、npd015s-ad020(seq?id?no.:134和seq?id?no.:331)

105、npd015s-ad026(seq?id?no.:140和seq?id?no.:337)

106、npd015s-ad027(seq?id?no.:141和seq?id?no.:338)

107、npd015s-ad029(seq?id?no.:143和seq?id?no.:340)

108、npd015s-ad031(seq?id?no.:145和seq?id?no.:342)

109、npd015s-ad037(seq?id?no.:151和seq?id?no.:348)

110、npd015s-ad040(seq?id?no.:154和seq?id?no.:351)

111、npd015s-ad045(seq?id?no.:159和seq?id?no.:356)

112、npd015s-ad056(seq?id?no.:170和seq?id?no.:367)

113、npd015s-ad058(seq?id?no.:172和seq?id?no.:369)

114、npd015s-ad059(seq?id?no.:173和seq?id?no.:370)

115、npd015s-ad060(seq?id?no.:174和seq?id?no.:371)

116、npd015s-ad061(seq?id?no.:175和seq?id?no.:372)

117、npd015s-ad062(seq?id?no.:176和seq?id?no.:373)

118、npd015s-ad063(seq?id?no.:177和seq?id?no.:374)

119、npd015s-ad064(seq?id?no.:178和seq?id?no.:375)

120、npd015s-ad065(seq?id?no.:179和seq?id?no.:376)

121、npd015s-ad066(seq?id?no.:180和seq?id?no.:377)

122、npd015s-ad067(seq?id?no.:181和seq?id?no.:378)

123、npd015s-ad078(seq?id?no.:192和seq?id?no.:389)

124、npd015s-ad079(seq?id?no.:193和seq?id?no.:390)

125、npd015s-ad080(seq?id?no.:194和seq?id?no.:391)

126、npd015s-ad081(seq?id?no.:195和seq?id?no.:392)

127、npd015s-ad082(seq?id?no.:196和seq?id?no.:393)

128、npd015s-ad083(seq?id?no.:197和seq?id?no.:394)

129、npd015s-ad084(seq?id?no.:198和seq?id?no.:395)

130、npd015s-ad085(seq?id?no.:199和seq?id?no.:396)

131、npd015s-ad086(seq?id?no.:200和seq?id?no.:397)

132、npd015s-ad087(seq?id?no.:201和seq?id?no.:398)

133、npd015s-ad098(seq?id?no.:212和seq?id?no.:409)

134、npd015s-ad099(seq?id?no.:213和seq?id?no.:410)

135、npd015s-ad100(seq?id?no.:214和seq?id?no.:411)

136、npd015s-ad101(seq?id?no.:215和seq?id?no.:412)

137、npd015s-ad102(seq?id?no.:216和seq?id?no.:413)

138、npd015s-ad103(seq?id?no.:217和seq?id?no.:414)

139、npd015s-ad104(seq?id?no.:218和seq?id?no.:415)

140、npd015s-ad105(seq?id?no.:219和seq?id?no.:416)

141、npd015s-ad106(seq?id?no.:220和seq?id?no.:417)

142、npd015s-ad107(seq?id?no.:221和seq?id?no.:418)

143、npd015s-ad108(seq?id?no.:222和seq?id?no.:419)

144、npd015s-ad109(seq?id?no.:223和seq?id?no.:420)

145、npd015s-ad110(seq?id?no.:224和seq?id?no.:421)

146、npd015s-ad111(seq?id?no.:225和seq?id?no.:422)

147、npd015s-ad112(seq?id?no.:226和seq?id?no.:423)

148、npd015s-ad113(seq?id?no.:227和seq?id?no.:424)

149、npd015s-ad114(seq?id?no.:228和seq?id?no.:425)

150、npd015s-ad115(seq?id?no.:229和seq?id?no.:426)

151、npd015s-ad116(seq?id?no.:230和seq?id?no.:427)

152、npd015s-ad117(seq?id?no.:231和seq?id?no.:428)

153、npd015s-ad138(seq?id?no.:252和seq?id?no.:449)

154、npd015s-ad139(seq?id?no.:253和seq?id?no.:450)

155、npd015s-ad140(seq?id?no.:254和seq?id?no.:451)

156、npd015s-ad141(seq?id?no.:255和seq?id?no.:452)

157、npd015s-ad142(seq?id?no.:256和seq?id?no.:453)

158、npd015s-ad143(seq?id?no.:257和seq?id?no.:454)

159、npd015s-ad144(seq?id?no.:258和seq?id?no.:455)

160、npd015s-ad145(seq?id?no.:259和seq?id?no.:456)

161、npd015s-ad146(seq?id?no.:260和seq?id?no.:457)

162、npd015s-ad147(seq?id?no.:261和seq?id?no.:458)

163、npd015s-ad148(seq?id?no.:262和seq?id?no.:459)

164、npd015s-ad149(seq?id?no.:263和seq?id?no.:460)

165、npd015s-ad150(seq?id?no.:264和seq?id?no.:461)

166、npd015s-ad151(seq?id?no.:265和seq?id?no.:462)

167、npd015s-ad152(seq?id?no.:266和seq?id?no.:463)

168、npd015s-ad153(seq?id?no.:267和seq?id?no.:464)

169、npd015s-ad154(seq?id?no.:268和seq?id?no.:465)

170、npd015s-ad155(seq?id?no.:269和seq?id?no.:466)

171、npd015s-ad156(seq?id?no.:270和seq?id?no.:467)

172、npd015s-ad157(seq?id?no.:271和seq?id?no.:468)

173、npd015s-ad168(seq?id?no.:282和seq?id?no.:479)

174、npd015s-ad169(seq?id?no.:283和seq?id?no.:480)

175、npd015s-ad170(seq?id?no.:284和seq?id?no.:481)

176、npd015s-ad171(seq?id?no.:285和seq?id?no.:482)

177、npd015s-ad172(seq?id?no.:286和seq?id?no.:483)

178、npd015s-ad173(seq?id?no.:287和seq?id?no.:484)

179、npd015s-ad174(seq?id?no.:288和seq?id?no.:485)

180、npd015s-ad175(seq?id?no.:289和seq?id?no.:486)

181、npd015s-ad176(seq?id?no.:290和seq?id?no.:487)

182、npd015s-ad177(seq?id?no.:291和seq?id?no.:488)

183、npd015s-ad178(seq?id?no.:292和seq?id?no.:489)

184、npd015s-ad179(seq?id?no.:293和seq?id?no.:490)

185、npd015s-ad180(seq?id?no.:294和seq?id?no.:491)

186、npd015s-ad181(seq?id?no.:295和seq?id?no.:492)

187、npd015s-ad182(seq?id?no.:296和seq?id?no.:493)

188、npd015s-ad183(seq?id?no.:297和seq?id?no.:494)

189、npd015s-ad184(seq?id?no.:298和seq?id?no.:495)

190、npd015s-ad185(seq?id?no.:299和seq?id?no.:496)

191、npd015s-ad186(seq?id?no.:300和seq?id?no.:497)

192、npd015s-ad187(seq?id?no.:301和seq?id?no.:498)

193、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna正義鏈包含選自seq?id?no.:115～seq?id?no.:311的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一正義鏈核苷酸序列。

194、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一正義鏈核苷酸序列：

195、npd015s-ad002(seq?id?no.:116和seq?id?no.:313)

196、npd015s-ad004(seq?id?no.:118和seq?id?no.:315)

197、npd015s-ad006(seq?id?no.:120和seq?id?no.:317)

198、npd015s-ad007(seq?id?no.:121和seq?id?no.:318)

199、npd015s-ad011(seq?id?no.:125和seq?id?no.:322)

200、npd015s-ad016(seq?id?no.:130和seq?id?no.:327)

201、npd015s-ad017(seq?id?no.:131和seq?id?no.:328)

202、npd015s-ad020(seq?id?no.:134和seq?id?no.:331)

203、npd015s-ad026(seq?id?no.:140和seq?id?no.:337)

204、npd015s-ad027(seq?id?no.:141和seq?id?no.:338)

205、npd015s-ad029(seq?id?no.:143和seq?id?no.:340)

206、npd015s-ad031(seq?id?no.:145和seq?id?no.:342)

207、npd015s-ad037(seq?id?no.:151和seq?id?no.:348)

208、npd015s-ad040(seq?id?no.:154和seq?id?no.:351)

209、npd015s-ad045(seq?id?no.:159和seq?id?no.:356)

210、npd015s-ad056(seq?id?no.:170和seq?id?no.:367)

211、npd015s-ad058(seq?id?no.:172和seq?id?no.:369)

212、npd015s-ad059(seq?id?no.:173和seq?id?no.:370)

213、npd015s-ad060(seq?id?no.:174和seq?id?no.:371)

214、npd015s-ad061(seq?id?no.:175和seq?id?no.:372)

215、npd015s-ad062(seq?id?no.:176和seq?id?no.:373)

216、npd015s-ad063(seq?id?no.:177和seq?id?no.:374)

217、npd015s-ad064(seq?id?no.:178和seq?id?no.:375)

218、npd015s-ad065(seq?id?no.:179和seq?id?no.:376)

219、npd015s-ad066(seq?id?no.:180和seq?id?no.:377)

220、npd015s-ad067(seq?id?no.:181和seq?id?no.:378)

221、npd015s-ad078(seq?id?no.:192和seq?id?no.:389)

222、npd015s-ad079(seq?id?no.:193和seq?id?no.:390)

223、npd015s-ad080(seq?id?no.:194和seq?id?no.:391)

224、npd015s-ad081(seq?id?no.:195和seq?id?no.:392)

225、npd015s-ad082(seq?id?no.:196和seq?id?no.:393)

226、npd015s-ad083(seq?id?no.:197和seq?id?no.:394)

227、npd015s-ad084(seq?id?no.:198和seq?id?no.:395)

228、npd015s-ad085(seq?id?no.:199和seq?id?no.:396)

229、npd015s-ad086(seq?id?no.:200和seq?id?no.:397)

230、npd015s-ad087(seq?id?no.:201和seq?id?no.:398)

231、npd015s-ad098(seq?id?no.:212和seq?id?no.:409)

232、npd015s-ad099(seq?id?no.:213和seq?id?no.:410)

233、npd015s-ad100(seq?id?no.:214和seq?id?no.:411)

234、npd015s-ad101(seq?id?no.:215和seq?id?no.:412)

235、npd015s-ad102(seq?id?no.:216和seq?id?no.:413)

236、npd015s-ad103(seq?id?no.:217和seq?id?no.:414)

237、npd015s-ad104(seq?id?no.:218和seq?id?no.:415)

238、npd015s-ad105(seq?id?no.:219和seq?id?no.:416)

239、npd015s-ad106(seq?id?no.:220和seq?id?no.:417)

240、npd015s-ad107(seq?id?no.:221和seq?id?no.:418)

241、npd015s-ad108(seq?id?no.:222和seq?id?no.:419)

242、npd015s-ad109(seq?id?no.:223和seq?id?no.:420)

243、npd015s-ad110(seq?id?no.:224和seq?id?no.:421)

244、npd015s-ad111(seq?id?no.:225和seq?id?no.:422)

245、npd015s-ad112(seq?id?no.:226和seq?id?no.:423)

246、npd015s-ad113(seq?id?no.:227和seq?id?no.:424)

247、npd015s-ad114(seq?id?no.:228和seq?id?no.:425)

248、npd015s-ad115(seq?id?no.:229和seq?id?no.:426)

249、npd015s-ad116(seq?id?no.:230和seq?id?no.:427)

250、npd015s-ad117(seq?id?no.:231和seq?id?no.:428)

251、npd015s-ad138(seq?id?no.:252和seq?id?no.:449)

252、npd015s-ad139(seq?id?no.:253和seq?id?no.:450)

253、npd015s-ad140(seq?id?no.:254和seq?id?no.:451)

254、npd015s-ad141(seq?id?no.:255和seq?id?no.:452)

255、npd015s-ad142(seq?id?no.:256和seq?id?no.:453)

256、npd015s-ad143(seq?id?no.:257和seq?id?no.:454)

257、npd015s-ad144(seq?id?no.:258和seq?id?no.:455)

258、npd015s-ad145(seq?id?no.:259和seq?id?no.:456)

259、npd015s-ad146(seq?id?no.:260和seq?id?no.:457)

260、npd015s-ad147(seq?id?no.:261和seq?id?no.:458)

261、npd015s-ad148(seq?id?no.:262和seq?id?no.:459)

262、npd015s-ad149(seq?id?no.:263和seq?id?no.:460)

263、npd015s-ad150(seq?id?no.:264和seq?id?no.:461)

264、npd015s-ad151(seq?id?no.:265和seq?id?no.:462)

265、npd015s-ad152(seq?id?no.:266和seq?id?no.:463)

266、npd015s-ad153(seq?id?no.:267和seq?id?no.:464)

267、npd015s-ad154(seq?id?no.:268和seq?id?no.:465)

268、npd015s-ad155(seq?id?no.:269和seq?id?no.:466)

269、npd015s-ad156(seq?id?no.:270和seq?id?no.:467)

270、npd015s-ad157(seq?id?no.:271和seq?id?no.:468)

271、npd015s-ad168(seq?id?no.:282和seq?id?no.:479)

272、npd015s-ad169(seq?id?no.:283和seq?id?no.:480)

273、npd015s-ad170(seq?id?no.:284和seq?id?no.:481)

274、npd015s-ad171(seq?id?no.:285和seq?id?no.:482)

275、npd015s-ad172(seq?id?no.:286和seq?id?no.:483)

276、npd015s-ad173(seq?id?no.:287和seq?id?no.:484)

277、npd015s-ad174(seq?id?no.:288和seq?id?no.:485)

278、npd015s-ad175(seq?id?no.:289和seq?id?no.:486)

279、npd015s-ad176(seq?id?no.:290和seq?id?no.:487)

280、npd015s-ad177(seq?id?no.:291和seq?id?no.:488)

281、npd015s-ad178(seq?id?no.:292和seq?id?no.:489)

282、npd015s-ad179(seq?id?no.:293和seq?id?no.:490)

283、npd015s-ad180(seq?id?no.:294和seq?id?no.:491)

284、npd015s-ad181(seq?id?no.:295和seq?id?no.:492)

285、npd015s-ad182(seq?id?no.:296和seq?id?no.:493)

286、npd015s-ad183(seq?id?no.:297和seq?id?no.:494)

287、npd015s-ad184(seq?id?no.:298和seq?id?no.:495)

288、npd015s-ad185(seq?id?no.:299和seq?id?no.:496)

289、npd015s-ad186(seq?id?no.:300和seq?id?no.:497)

290、npd015s-ad187(seq?id?no.:301和seq?id?no.:498)。

291、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna反義鏈包含選自seq?id?no.:312～seq?id?no.:508，該正義鏈包含選自seq?id?no.:115～seq?id?no.:311的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列。

292、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna反義鏈和該正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

293、npd015s-ad002(seq?id?no.:116和seq?id?no.:313)

294、npd015s-ad004(seq?id?no.:118和seq?id?no.:315)

295、npd015s-ad006(seq?id?no.:120和seq?id?no.:317)

296、npd015s-ad007(seq?id?no.:121和seq?id?no.:318)

297、npd015s-ad011(seq?id?no.:125和seq?id?no.:322)

298、npd015s-ad016(seq?id?no.:130和seq?id?no.:327)

299、npd015s-ad017(seq?id?no.:131和seq?id?no.:328)

300、npd015s-ad020(seq?id?no.:134和seq?id?no.:331)

301、npd015s-ad026(seq?id?no.:140和seq?id?no.:337)

302、npd015s-ad027(seq?id?no.:141和seq?id?no.:338)

303、npd015s-ad029(seq?id?no.:143和seq?id?no.:340)

304、npd015s-ad031(seq?id?no.:145和seq?id?no.:342)

305、npd015s-ad037(seq?id?no.:151和seq?id?no.:348)

306、npd015s-ad040(seq?id?no.:154和seq?id?no.:351)

307、npd015s-ad045(seq?id?no.:159和seq?id?no.:356)

308、npd015s-ad056(seq?id?no.:170和seq?id?no.:367)

309、npd015s-ad058(seq?id?no.:172和seq?id?no.:369)

310、npd015s-ad059(seq?id?no.:173和seq?id?no.:370)

311、npd015s-ad060(seq?id?no.:174和seq?id?no.:371)

312、npd015s-ad061(seq?id?no.:175和seq?id?no.:372)

313、npd015s-ad062(seq?id?no.:176和seq?id?no.:373)

314、npd015s-ad063(seq?id?no.:177和seq?id?no.:374)

315、npd015s-ad064(seq?id?no.:178和seq?id?no.:375)

316、npd015s-ad065(seq?id?no.:179和seq?id?no.:376)

317、npd015s-ad066(seq?id?no.:180和seq?id?no.:377)

318、npd015s-ad067(seq?id?no.:181和seq?id?no.:378)

319、npd015s-ad078(seq?id?no.:192和seq?id?no.:389)

320、npd015s-ad079(seq?id?no.:193和seq?id?no.:390)

321、npd015s-ad080(seq?id?no.:194和seq?id?no.:391)

322、npd015s-ad081(seq?id?no.:195和seq?id?no.:392)

323、npd015s-ad082(seq?id?no.:196和seq?id?no.:393)

324、npd015s-ad083(seq?id?no.:197和seq?id?no.:394)

325、npd015s-ad084(seq?id?no.:198和seq?id?no.:395)

326、npd015s-ad085(seq?id?no.:199和seq?id?no.:396)

327、npd015s-ad086(seq?id?no.:200和seq?id?no.:397)

328、npd015s-ad087(seq?id?no.:201和seq?id?no.:398)

329、npd015s-ad098(seq?id?no.:212和seq?id?no.:409)

330、npd015s-ad099(seq?id?no.:213和seq?id?no.:410)

331、npd015s-ad100(seq?id?no.:214和seq?id?no.:411)

332、npd015s-ad101(seq?id?no.:215和seq?id?no.:412)

333、npd015s-ad102(seq?id?no.:216和seq?id?no.:413)

334、npd015s-ad103(seq?id?no.:217和seq?id?no.:414)

335、npd015s-ad104(seq?id?no.:218和seq?id?no.:415)

336、npd015s-ad105(seq?id?no.:219和seq?id?no.:416)

337、npd015s-ad106(seq?id?no.:220和seq?id?no.:417)

338、npd015s-ad107(seq?id?no.:221和seq?id?no.:418)

339、npd015s-ad108(seq?id?no.:222和seq?id?no.:419)

340、npd015s-ad109(seq?id?no.:223和seq?id?no.:420)

341、npd015s-ad110(seq?id?no.:224和seq?id?no.:421)

342、npd015s-ad111(seq?id?no.:225和seq?id?no.:422)

343、npd015s-ad112(seq?id?no.:226和seq?id?no.:423)

344、npd015s-ad113(seq?id?no.:227和seq?id?no.:424)

345、npd015s-ad114(seq?id?no.:228和seq?id?no.:425)

346、npd015s-ad115(seq?id?no.:229和seq?id?no.:426)

347、npd015s-ad116(seq?id?no.:230和seq?id?no.:427)

348、npd015s-ad117(seq?id?no.:231和seq?id?no.:428)

349、npd015s-ad138(seq?id?no.:252和seq?id?no.:449)

350、npd015s-ad139(seq?id?no.:253和seq?id?no.:450)

351、npd015s-ad140(seq?id?no.:254和seq?id?no.:451)

352、npd015s-ad141(seq?id?no.:255和seq?id?no.:452)

353、npd015s-ad142(seq?id?no.:256和seq?id?no.:453)

354、npd015s-ad143(seq?id?no.:257和seq?id?no.:454)

355、npd015s-ad144(seq?id?no.:258和seq?id?no.:455)

356、npd015s-ad145(seq?id?no.:259和seq?id?no.:456)

357、npd015s-ad146(seq?id?no.:260和seq?id?no.:457)

358、npd015s-ad147(seq?id?no.:261和seq?id?no.:458)

359、npd015s-ad148(seq?id?no.:262和seq?id?no.:459)

360、npd015s-ad149(seq?id?no.:263和seq?id?no.:460)

361、npd015s-ad150(seq?id?no.:264和seq?id?no.:461)

362、npd015s-ad151(seq?id?no.:265和seq?id?no.:462)

363、npd015s-ad152(seq?id?no.:266和seq?id?no.:463)

364、npd015s-ad153(seq?id?no.:267和seq?id?no.:464)

365、npd015s-ad154(seq?id?no.:268和seq?id?no.:465)

366、npd015s-ad155(seq?id?no.:269和seq?id?no.:466)

367、npd015s-ad156(seq?id?no.:270和seq?id?no.:467)

368、npd015s-ad157(seq?id?no.:271和seq?id?no.:468)

369、npd015s-ad168(seq?id?no.:282和seq?id?no.:479)

370、npd015s-ad169(seq?id?no.:283和seq?id?no.:480)

371、npd015s-ad170(seq?id?no.:284和seq?id?no.:481)

372、npd015s-ad171(seq?id?no.:285和seq?id?no.:482)

373、npd015s-ad172(seq?id?no.:286和seq?id?no.:483)

374、npd015s-ad173(seq?id?no.:287和seq?id?no.:484)

375、npd015s-ad174(seq?id?no.:288和seq?id?no.:485)

376、npd015s-ad175(seq?id?no.:289和seq?id?no.:486)

377、npd015s-ad176(seq?id?no.:290和seq?id?no.:487)

378、npd015s-ad177(seq?id?no.:291和seq?id?no.:488)

379、npd015s-ad178(seq?id?no.:292和seq?id?no.:489)

380、npd015s-ad179(seq?id?no.:293和seq?id?no.:490)

381、npd015s-ad180(seq?id?no.:294和seq?id?no.:491)

382、npd015s-ad181(seq?id?no.:295和seq?id?no.:492)

383、npd015s-ad182(seq?id?no.:296和seq?id?no.:493)

384、npd015s-ad183(seq?id?no.:297和seq?id?no.:494)

385、npd015s-ad184(seq?id?no.:298和seq?id?no.:495)

386、npd015s-ad185(seq?id?no.:299和seq?id?no.:496)

387、npd015s-ad186(seq?id?no.:300和seq?id?no.:497)

388、npd015s-ad187(seq?id?no.:301和seq?id?no.:498)

389、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種sirna綴合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述sirna綴合物包括：前述的sirna和遞送載體，其中，所述sirna與所述遞送載體共價連接。發(fā)明人經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，上述sirna綴合物中，通過將遞送載體的加入，可進一步提高對lpamrna的降解，特異性減少肝細胞合成apo(a)，使體內(nèi)lpa降低，繼而有效預(yù)防或治療相關(guān)疾病，例如伯格氏病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝綜合征、急性冠脈綜合征、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流、主動脈夾層、視網(wǎng)膜動脈阻塞、心腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈阻塞、腎動脈狹窄、穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和靜脈血栓形成。

390、在本發(fā)明中，所述“區(qū)別不多于2個核苷酸”是指與目標核苷酸序列相比，可存在1或2個核苷酸的差異，該差異包括但不限于核苷酸的缺失、核苷酸的插入(可插入至核苷酸序列的3’-末端、5’-末端或核苷酸序列任意兩個核苷酸之間)、核苷酸的替換等。

391、遞送載體是指具有可改變sirna的組織分布、靶向特異性組織的一類物質(zhì)，例如，與不存在遞送載體的物種相比，遞送載體提供了針對所選靶標(例如分子、細胞或細胞類型、區(qū)室(例如細胞或器官區(qū)室、身體組織、器官或區(qū)域)的增強的親和力。該遞送載體可為天然的蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白(hsa)等)、碳水化合物(例如葡聚糖和殼聚糖等)或脂質(zhì)；也可以是重組或合成分子，如合成聚合物。優(yōu)選地，遞送載體不參與sirna中的正義鏈和反義鏈的配對。

392、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述遞送載體連接于所述sirna中的正義鏈。

393、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述配體通過磷酸酯鍵或硫代磷酸酯鍵與所述sirna中正義鏈的5’-末端或3’-末端連接。

394、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述遞送載體為galnac衍生化合物；

395、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述galnac衍生化合物包括選自1043、1046、1048、1059和1060中的至少之一：

396、

397、

398、

399、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物反義鏈包含選自seq?id?no.:706～seq?idno.:902的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列。

400、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

401、npd015s-ad199(seq?id?no.:510和seq?id?no.:707)

402、npd015s-ad201(seq?id?no.:512和seq?id?no.:709)

403、npd015s-ad203(seq?id?no.:514和seq?id?no.:711)

404、npd015s-ad204(seq?id?no.:515和seq?id?no.:712)

405、npd015s-ad208(seq?id?no.:519和seq?id?no.:716)

406、npd015s-ad213(seq?id?no.:524和seq?id?no.:721)

407、npd015s-ad214(seq?id?no.:525和seq?id?no.:722)

408、npd015s-ad217(seq?id?no.:528和seq?id?no.:725)

409、npd015s-ad223(seq?id?no.:534和seq?id?no.:731)

410、npd015s-ad224(seq?id?no.:535和seq?id?no.:732)

411、npd015s-ad226(seq?id?no.:537和seq?id?no.:734)

412、npd015s-ad228(seq?id?no.:539和seq?id?no.:736)

413、npd015s-ad234(seq?id?no.:545和seq?id?no.:742)

414、npd015s-ad237(seq?id?no.:548和seq?id?no.:745)

415、npd015s-ad242(seq?id?no.:553和seq?id?no.:750)

416、npd015s-ad253(seq?id?no.:564和seq?id?no.:761)

417、npd015s-ad255(seq?id?no.:566和seq?id?no.:763)

418、npd015s-ad256(seq?id?no.:567和seq?id?no.:764)

419、npd015s-ad257(seq?id?no.:568和seq?id?no.:765)

420、npd015s-ad258(seq?id?no.:569和seq?id?no.:766)

421、npd015s-ad259(seq?id?no.:570和seq?id?no.:767)

422、npd015s-ad260(seq?id?no.:571和seq?id?no.:768)

423、npd015s-ad261(seq?id?no.:572和seq?id?no.:769)

424、npd015s-ad262(seq?id?no.:573和seq?id?no.:770)

425、npd015s-ad263(seq?id?no.:574和seq?id?no.:771)

426、npd015s-ad264(seq?id?no.:575和seq?id?no.:772)

427、npd015s-ad275(seq?id?no.:586和seq?id?no.:783)

428、npd015s-ad276(seq?id?no.:587和seq?id?no.:784)

429、npd015s-ad277(seq?id?no.:588和seq?id?no.:785)

430、npd015s-ad278(seq?id?no.:589和seq?id?no.:786)

431、npd015s-ad279(seq?id?no.:590和seq?id?no.:787)

432、npd015s-ad280(seq?id?no.:591和seq?id?no.:788)

433、npd015s-ad281(seq?id?no.:592和seq?id?no.:789)

434、npd015s-ad282(seq?id?no.:593和seq?id?no.:790)

435、npd015s-ad283(seq?id?no.:594和seq?id?no.:791)

436、npd015s-ad284(seq?id?no.:595和seq?id?no.:792)

437、npd015s-ad295(seq?id?no.:596和seq?id?no.:803)

438、npd015s-ad296(seq?id?no.:597和seq?id?no.:804)

439、npd015s-ad297(seq?id?no.:598和seq?id?no.:805)

440、npd015s-ad298(seq?id?no.:599和seq?id?no.:806)

441、npd015s-ad299(seq?id?no.:600和seq?id?no.:807)

442、npd015s-ad300(seq?id?no.:601和seq?id?no.:808)

443、npd015s-ad301(seq?id?no.:602和seq?id?no.:809)

444、npd015s-ad302(seq?id?no.:603和seq?id?no.:810)

445、npd015s-ad303(seq?id?no.:604和seq?id?no.:811)

446、npd015s-ad304(seq?id?no.:605和seq?id?no.:812)

447、npd015s-ad305(seq?id?no.:606和seq?id?no.:813)

448、npd015s-ad306(seq?id?no.:607和seq?id?no.:814)

449、npd015s-ad307(seq?id?no.:608和seq?id?no.:815)

450、npd015s-ad308(seq?id?no.:609和seq?id?no.:816)

451、npd015s-ad309(seq?id?no.:610和seq?id?no.:817)

452、npd015s-ad310(seq?id?no.:611和seq?id?no.:818)

453、npd015s-ad311(seq?id?no.:612和seq?id?no.:819)

454、npd015s-ad312(seq?id?no.:613和seq?id?no.:820)

455、npd015s-ad313(seq?id?no.:614和seq?id?no.:821)

456、npd015s-ad314(seq?id?no.:615和seq?id?no.:822)

457、npd015s-ad335(seq?id?no.:646和seq?id?no.:843)

458、npd015s-ad336(seq?id?no.:647和seq?id?no.:844)

459、npd015s-ad337(seq?id?no.:648和seq?id?no.:845)

460、npd015s-ad338(seq?id?no.:649和seq?id?no.:846)npd015s-ad339(seq?idno.:650和seq?id?no.:847)

461、npd015s-ad340(seq?id?no.:651和seq?id?no.:848)

462、npd015s-ad341(seq?id?no.:652和seq?id?no.:849)

463、npd015s-ad342(seq?id?no.:653和seq?id?no.:850)

464、npd015s-ad343(seq?id?no.:654和seq?id?no.:851)

465、npd015s-ad344(seq?id?no.:655和seq?id?no.:852)

466、npd015s-ad345(seq?id?no.:656和seq?id?no.:853)

467、npd015s-ad346(seq?id?no.:657和seq?id?no.:854)

468、npd015s-ad347(seq?id?no.:658和seq?id?no.:855)

469、npd015s-ad348(seq?id?no.:659和seq?id?no.:856)

470、npd015s-ad349(seq?id?no.:660和seq?id?no.:857)

471、npd015s-ad350(seq?id?no.:661和seq?id?no.:858)

472、npd015s-ad351(seq?id?no.:662和seq?id?no.:859)

473、npd015s-ad352(seq?id?no.:663和seq?id?no.:860)

474、npd015s-ad353(seq?id?no.:664和seq?id?no.:861)

475、npd015s-ad354(seq?id?no.:665和seq?id?no.:862)

476、npd015s-ad365(seq?id?no.:676和seq?id?no.:873)

477、npd015s-ad366(seq?id?no.:677和seq?id?no.:874)

478、npd015s-ad367(seq?id?no.:678和seq?id?no.:875)

479、npd015s-ad368(seq?id?no.:679和seq?id?no.:876)

480、npd015s-ad369(seq?id?no.:680和seq?id?no.:877)

481、npd015s-ad370(seq?id?no.:681和seq?id?no.:878)

482、npd015s-ad371(seq?id?no.:682和seq?id?no.:879)

483、npd015s-ad372(seq?id?no.:683和seq?id?no.:880)

484、npd015s-ad373(seq?id?no.:684和seq?id?no.:881)

485、npd015s-ad374(seq?id?no.:685和seq?id?no.:882)

486、npd015s-ad375(seq?id?no.:686和seq?id?no.:883)

487、npd015s-ad376(seq?id?no.:687和seq?id?no.:884)

488、npd015s-ad377(seq?id?no.:688和seq?id?no.:885)

489、npd015s-ad378(seq?id?no.:689和seq?id?no.:886)

490、npd015s-ad379(seq?id?no.:690和seq?id?no.:887)

491、npd015s-ad380(seq?id?no.:691和seq?id?no.:888)

492、npd015s-ad381(seq?id?no.:692和seq?id?no.:889)

493、npd015s-ad382(seq?id?no.:693和seq?id?no.:890)

494、npd015s-ad383(seq?id?no.:694和seq?id?no.:891)

495、npd015s-ad384(seq?id?no.:695和seq?id?no.:892)

496、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物正義鏈包含選自seq?id?no.:509～seq?idno.:705的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列。

497、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

498、npd015s-ad199(seq?id?no.:510和seq?id?no.:707)

499、npd015s-ad201(seq?id?no.:512和seq?id?no.:709)

500、npd015s-ad203(seq?id?no.:514和seq?id?no.:711)

501、npd015s-ad204(seq?id?no.:515和seq?id?no.:712)

502、npd015s-ad208(seq?id?no.:519和seq?id?no.:716)

503、npd015s-ad213(seq?id?no.:524和seq?id?no.:721)

504、npd015s-ad214(seq?id?no.:525和seq?id?no.:722)

505、npd015s-ad217(seq?id?no.:528和seq?id?no.:725)

506、npd015s-ad223(seq?id?no.:534和seq?id?no.:731)

507、npd015s-ad224(seq?id?no.:535和seq?id?no.:732)

508、npd015s-ad226(seq?id?no.:537和seq?id?no.:734)

509、npd015s-ad228(seq?id?no.:539和seq?id?no.:736)

510、npd015s-ad234(seq?id?no.:545和seq?id?no.:742)

511、npd015s-ad237(seq?id?no.:548和seq?id?no.:745)

512、npd015s-ad242(seq?id?no.:553和seq?id?no.:750)

513、npd015s-ad253(seq?id?no.:564和seq?id?no.:761)

514、npd015s-ad255(seq?id?no.:566和seq?id?no.:763)

515、npd015s-ad256(seq?id?no.:567和seq?id?no.:764)

516、npd015s-ad257(seq?id?no.:568和seq?id?no.:765)

517、npd015s-ad258(seq?id?no.:569和seq?id?no.:766)

518、npd015s-ad259(seq?id?no.:570和seq?id?no.:767)

519、npd015s-ad260(seq?id?no.:571和seq?id?no.:768)

520、npd015s-ad261(seq?id?no.:572和seq?id?no.:769)

521、npd015s-ad262(seq?id?no.:573和seq?id?no.:770)

522、npd015s-ad263(seq?id?no.:574和seq?id?no.:771)

523、npd015s-ad264(seq?id?no.:575和seq?id?no.:772)

524、npd015s-ad275(seq?id?no.:586和seq?id?no.:783)

525、npd015s-ad276(seq?id?no.:587和seq?id?no.:784)

526、npd015s-ad277(seq?id?no.:588和seq?id?no.:785)

527、npd015s-ad278(seq?id?no.:589和seq?id?no.:786)

528、npd015s-ad279(seq?id?no.:590和seq?id?no.:787)

529、npd015s-ad280(seq?id?no.:591和seq?id?no.:788)

530、npd015s-ad281(seq?id?no.:592和seq?id?no.:789)

531、npd015s-ad282(seq?id?no.:593和seq?id?no.:790)

532、npd015s-ad283(seq?id?no.:594和seq?id?no.:791)

533、npd015s-ad284(seq?id?no.:595和seq?id?no.:792)

534、npd015s-ad295(seq?id?no.:596和seq?id?no.:803)

535、npd015s-ad296(seq?id?no.:597和seq?id?no.:804)

536、npd015s-ad297(seq?id?no.:598和seq?id?no.:805)

537、npd015s-ad298(seq?id?no.:599和seq?id?no.:806)

538、npd015s-ad299(seq?id?no.:600和seq?id?no.:807)

539、npd015s-ad300(seq?id?no.:601和seq?id?no.:808)

540、npd015s-ad301(seq?id?no.:602和seq?id?no.:809)

541、npd015s-ad302(seq?id?no.:603和seq?id?no.:810)

542、npd015s-ad303(seq?id?no.:604和seq?id?no.:811)

543、npd015s-ad304(seq?id?no.:605和seq?id?no.:812)

544、npd015s-ad305(seq?id?no.:606和seq?id?no.:813)

545、npd015s-ad306(seq?id?no.:607和seq?id?no.:814)

546、npd015s-ad307(seq?id?no.:608和seq?id?no.:815)

547、npd015s-ad308(seq?id?no.:609和seq?id?no.:816)

548、npd015s-ad309(seq?id?no.:610和seq?id?no.:817)

549、npd015s-ad310(seq?id?no.:611和seq?id?no.:818)

550、npd015s-ad311(seq?id?no.:612和seq?id?no.:819)

551、npd015s-ad312(seq?id?no.:613和seq?id?no.:820)

552、npd015s-ad313(seq?id?no.:614和seq?id?no.:821)

553、npd015s-ad314(seq?id?no.:615和seq?id?no.:822)

554、npd015s-ad335(seq?id?no.:646和seq?id?no.:843)

555、npd015s-ad336(seq?id?no.:647和seq?id?no.:844)

556、npd015s-ad337(seq?id?no.:648和seq?id?no.:845)

557、npd015s-ad338(seq?id?no.:649和seq?id?no.:846)

558、npd015s-ad339(seq?id?no.:650和seq?id?no.:847)

559、npd015s-ad340(seq?id?no.:651和seq?id?no.:848)

560、npd015s-ad341(seq?id?no.:652和seq?id?no.:849)

561、npd015s-ad342(seq?id?no.:653和seq?id?no.:850)

562、npd015s-ad343(seq?id?no.:654和seq?id?no.:851)

563、npd015s-ad344(seq?id?no.:655和seq?id?no.:852)

564、npd015s-ad345(seq?id?no.:656和seq?id?no.:853)

565、npd015s-ad346(seq?id?no.:657和seq?id?no.:854)

566、npd015s-ad347(seq?id?no.:658和seq?id?no.:855)

567、npd015s-ad348(seq?id?no.:659和seq?id?no.:856)

568、npd015s-ad349(seq?id?no.:660和seq?id?no.:857)

569、npd015s-ad350(seq?id?no.:661和seq?id?no.:858)

570、npd015s-ad351(seq?id?no.:662和seq?id?no.:859)

571、npd015s-ad352(seq?id?no.:663和seq?id?no.:860)

572、npd015s-ad353(seq?id?no.:664和seq?id?no.:861)

573、npd015s-ad354(seq?id?no.:665和seq?id?no.:862)

574、npd015s-ad365(seq?id?no.:676和seq?id?no.:873)

575、npd015s-ad366(seq?id?no.:677和seq?id?no.:874)

576、npd015s-ad367(seq?id?no.:678和seq?id?no.:875)

577、npd015s-ad368(seq?id?no.:679和seq?id?no.:876)

578、npd015s-ad369(seq?id?no.:680和seq?id?no.:877)

579、npd015s-ad370(seq?id?no.:681和seq?id?no.:878)

580、npd015s-ad371(seq?id?no.:682和seq?id?no.:879)

581、npd015s-ad372(seq?id?no.:683和seq?id?no.:880)

582、npd015s-ad373(seq?id?no.:684和seq?id?no.:881)

583、npd015s-ad374(seq?id?no.:685和seq?id?no.:882)

584、npd015s-ad375(seq?id?no.:686和seq?id?no.:883)

585、npd015s-ad376(seq?id?no.:687和seq?id?no.:884)

586、npd015s-ad377(seq?id?no.:688和seq?id?no.:885)

587、npd015s-ad378(seq?id?no.:689和seq?id?no.:886)

588、npd015s-ad379(seq?id?no.:690和seq?id?no.:887)

589、npd015s-ad380(seq?id?no.:691和seq?id?no.:888)

590、npd015s-ad381(seq?id?no.:692和seq?id?no.:889)

591、npd015s-ad382(seq?id?no.:693和seq?id?no.:890)

592、npd015s-ad383(seq?id?no.:694和seq?id?no.:891)

593、npd015s-ad384(seq?id?no.:695和seq?id?no.:892)

594、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物反義鏈包含選自seq?id?no.:706～seq?idno.:902的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列，正義鏈包含選自seq?id?no.:509～seq?idno.:705的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列。

595、根據(jù)本發(fā)明的實施例，sirna綴合物正義鏈和反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

596、npd015s-ad199(seq?id?no.:510和seq?id?no.:707)

597、npd015s-ad201(seq?id?no.:512和seq?id?no.:709)

598、npd015s-ad203(seq?id?no.:514和seq?id?no.:711)

599、npd015s-ad204(seq?id?no.:515和seq?id?no.:712)

600、npd015s-ad208(seq?id?no.:519和seq?id?no.:716)

601、npd015s-ad213(seq?id?no.:524和seq?id?no.:721)

602、npd015s-ad214(seq?id?no.:525和seq?id?no.:722)

603、npd015s-ad217(seq?id?no.:528和seq?id?no.:725)

604、npd015s-ad223(seq?id?no.:534和seq?id?no.:731)

605、npd015s-ad224(seq?id?no.:535和seq?id?no.:732)

606、npd015s-ad226(seq?id?no.:537和seq?id?no.:734)

607、npd015s-ad228(seq?id?no.:539和seq?id?no.:736)

608、npd015s-ad234(seq?id?no.:545和seq?id?no.:742)

609、npd015s-ad237(seq?id?no.:548和seq?id?no.:745)

610、npd015s-ad242(seq?id?no.:553和seq?id?no.:750)

611、npd015s-ad253(seq?id?no.:564和seq?id?no.:761)

612、npd015s-ad255(seq?id?no.:566和seq?id?no.:763)

613、npd015s-ad256(seq?id?no.:567和seq?id?no.:764)

614、npd015s-ad257(seq?id?no.:568和seq?id?no.:765)

615、npd015s-ad258(seq?id?no.:569和seq?id?no.:766)

616、npd015s-ad259(seq?id?no.:570和seq?id?no.:767)

617、npd015s-ad260(seq?id?no.:571和seq?id?no.:768)

618、npd015s-ad261(seq?id?no.:572和seq?id?no.:769)

619、npd015s-ad262(seq?id?no.:573和seq?id?no.:770)

620、npd015s-ad263(seq?id?no.:574和seq?id?no.:771)

621、npd015s-ad264(seq?id?no.:575和seq?id?no.:772)

622、npd015s-ad275(seq?id?no.:586和seq?id?no.:783)

623、npd015s-ad276(seq?id?no.:587和seq?id?no.:784)

624、npd015s-ad277(seq?id?no.:588和seq?id?no.:785)

625、npd015s-ad278(seq?id?no.:589和seq?id?no.:786)

626、npd015s-ad279(seq?id?no.:590和seq?id?no.:787)

627、npd015s-ad280(seq?id?no.:591和seq?id?no.:788)

628、npd015s-ad281(seq?id?no.:592和seq?id?no.:789)

629、npd015s-ad282(seq?id?no.:593和seq?id?no.:790)

630、npd015s-ad283(seq?id?no.:594和seq?id?no.:791)

631、npd015s-ad284(seq?id?no.:595和seq?id?no.:792)

632、npd015s-ad295(seq?id?no.:596和seq?id?no.:803)

633、npd015s-ad296(seq?id?no.:597和seq?id?no.:804)

634、npd015s-ad297(seq?id?no.:598和seq?id?no.:805)

635、npd015s-ad298(seq?id?no.:599和seq?id?no.:806)

636、npd015s-ad299(seq?id?no.:600和seq?id?no.:807)

637、npd015s-ad300(seq?id?no.:601和seq?id?no.:808)

638、npd015s-ad301(seq?id?no.:602和seq?id?no.:809)

639、npd015s-ad302(seq?id?no.:603和seq?id?no.:810)

640、npd015s-ad303(seq?id?no.:604和seq?id?no.:811)

641、npd015s-ad304(seq?id?no.:605和seq?id?no.:812)

642、npd015s-ad305(seq?id?no.:606和seq?id?no.:813)

643、npd015s-ad306(seq?id?no.:607和seq?id?no.:814)

644、npd015s-ad307(seq?id?no.:608和seq?id?no.:815)

645、npd015s-ad308(seq?id?no.:609和seq?id?no.:816)

646、npd015s-ad309(seq?id?no.:610和seq?id?no.:817)

647、npd015s-ad310(seq?id?no.:611和seq?id?no.:818)

648、npd015s-ad311(seq?id?no.:612和seq?id?no.:819)

649、npd015s-ad312(seq?id?no.:613和seq?id?no.:820)

650、npd015s-ad313(seq?id?no.:614和seq?id?no.:821)

651、npd015s-ad314(seq?id?no.:615和seq?id?no.:822)

652、npd015s-ad335(seq?id?no.:646和seq?id?no.:843)

653、npd015s-ad336(seq?id?no.:647和seq?id?no.:844)

654、npd015s-ad337(seq?id?no.:648和seq?id?no.:845)

655、npd015s-ad338(seq?id?no.:649和seq?id?no.:846)

656、npd015s-ad339(seq?id?no.:650和seq?id?no.:847)

657、npd015s-ad340(seq?id?no.:651和seq?id?no.:848)

658、npd015s-ad341(seq?id?no.:652和seq?id?no.:849)

659、npd015s-ad342(seq?id?no.:653和seq?id?no.:850)

660、npd015s-ad343(seq?id?no.:654和seq?id?no.:851)

661、npd015s-ad344(seq?id?no.:655和seq?id?no.:852)

662、npd015s-ad345(seq?id?no.:656和seq?id?no.:853)

663、npd015s-ad346(seq?id?no.:657和seq?id?no.:854)

664、npd015s-ad347(seq?id?no.:658和seq?id?no.:855)

665、npd015s-ad348(seq?id?no.:659和seq?id?no.:856)

666、npd015s-ad349(seq?id?no.:660和seq?id?no.:857)

667、npd015s-ad350(seq?id?no.:661和seq?id?no.:858)

668、npd015s-ad351(seq?id?no.:662和seq?id?no.:859)

669、npd015s-ad352(seq?id?no.:663和seq?id?no.:860)

670、npd015s-ad353(seq?id?no.:664和seq?id?no.:861)

671、npd015s-ad354(seq?id?no.:665和seq?id?no.:862)

672、npd015s-ad365(seq?id?no.:676和seq?id?no.:873)

673、npd015s-ad366(seq?id?no.:677和seq?id?no.:874)

674、npd015s-ad367(seq?id?no.:678和seq?id?no.:875)

675、npd015s-ad368(seq?id?no.:679和seq?id?no.:876)

676、npd015s-ad369(seq?id?no.:680和seq?id?no.:877)

677、npd015s-ad370(seq?id?no.:681和seq?id?no.:878)

678、npd015s-ad371(seq?id?no.:682和seq?id?no.:879)

679、npd015s-ad372(seq?id?no.:683和seq?id?no.:880)

680、npd015s-ad373(seq?id?no.:684和seq?id?no.:881)

681、npd015s-ad374(seq?id?no.:685和seq?id?no.:882)

682、npd015s-ad375(seq?id?no.:686和seq?id?no.:883)

683、npd015s-ad376(seq?id?no.:687和seq?id?no.:884)

684、npd015s-ad377(seq?id?no.:688和seq?id?no.:885)

685、npd015s-ad378(seq?id?no.:689和seq?id?no.:886)

686、npd015s-ad379(seq?id?no.:690和seq?id?no.:887)

687、npd015s-ad380(seq?id?no.:691和seq?id?no.:888)

688、npd015s-ad381(seq?id?no.:692和seq?id?no.:889)

689、npd015s-ad382(seq?id?no.:693和seq?id?no.:890)

690、npd015s-ad383(seq?id?no.:694和seq?id?no.:891)

691、npd015s-ad384(seq?id?no.:695和seq?id?no.:892)

692、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述藥物組合物包括：前述的sirna；或前述的sirna綴合物。根據(jù)本發(fā)明實施例的藥物組合物可特異性減少肝細胞合成apo(a)，使體內(nèi)lp(a)降低，繼而有效預(yù)防或治療相關(guān)疾病，例如伯格氏病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝綜合征、急性冠脈綜合征、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流、主動脈夾層、視網(wǎng)膜動脈阻塞、心腦血管疾病、腸系膜缺血、腸系膜上動脈阻塞、腎動脈狹窄、穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和靜脈血栓形成。

693、需要說明的是，本文中的藥物組合物可包括一種或多種前述的sirna或sirna綴合物。

694、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述藥物組合物進一步包括：藥學(xué)上可接受的輔料。

695、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制lpa的表達。

696、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療lpa異常表達引起的相關(guān)疾病。

697、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述lpa異常表達相關(guān)性疾病是冠狀動脈疾病、代謝綜合征、心腦血管疾病、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥和動脈粥樣硬化。

698、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種治療lpa異常表達引起的相關(guān)疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述方法包括：向受試者施用藥學(xué)上可接受量的前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該方法可有效預(yù)防和/或治療lpa異常表達的相關(guān)疾病。

699、本發(fā)明所述的sirna、sirna綴合物或藥物組合物的有效量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度等而變化。優(yōu)選的有效量的選擇可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)各種因素來確定(例如通過臨床試驗)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的藥代動力學(xué)參數(shù)例如生物利用率、代謝、半衰期等；患者所要治療的疾病的嚴重程度、患者的體重、患者的免疫狀況、給藥的途徑等。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，例如按照若干天、若干周、若干月一次的劑量施用。

700、可通過本領(lǐng)域己知的任何合適途徑向受試者給藥，所述途徑包括但不僅限于：皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、氣道給藥(氣霧劑)、肺部給藥、鼻部給藥、直腸給藥和局部給藥(包括口腔含化給藥和舌下給藥)，優(yōu)選皮下給藥。

701、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述方法的給藥途徑采用皮下注射。

702、根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述lpa異常表達相關(guān)性疾病是冠狀動脈疾病、代謝綜合征、心腦血管疾病、雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥、高載脂蛋白β脂蛋白血癥和動脈粥樣硬化。

703、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。