本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種含氮雜環(huán)類衍生物，具體涉及該類化合物的游離堿、同分異構(gòu)體、同位素衍生物、溶劑化物及藥學(xué)上可接受的鹽；進一步，本發(fā)明還公開了該含氮雜環(huán)類衍生物的制備方法及其制藥用途，可作為usp1抑制劑用于治療usp1信號通路異常表達相關(guān)的疾病，具有廣闊的應(yīng)用前景。

背景技術(shù)：

1、泛素化是一種可逆的過程，涉及去泛素化酶(dub)家族，通過將底物去泛素化來調(diào)控多種細(xì)胞進程。人體存在約100種dubs，可分為6個家族，其中泛素特異性蛋白酶(usps)擁有50多個成員，是已知的dubs中數(shù)量最多的家族。usps通過調(diào)控底物蛋白酶，在細(xì)胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、dna損傷修復(fù)、染色體易位以及基因轉(zhuǎn)錄等多種生理學(xué)功能中發(fā)揮作用。

2、usp1為dubs中usp亞家族的半胱氨酸異肽酶，其本身并無顯著活性，但是在與usp1相關(guān)因子1(uaf1)結(jié)合形成異二聚復(fù)合物(usp1/uaf1)后獲得完全的酶促活性，在dna損傷修復(fù)中發(fā)揮作用。usp1/uaf1復(fù)合物能夠使單泛素化的增殖細(xì)胞核抗原(pcna)去泛素化，該蛋白在跨損傷合成(tls)通路中發(fā)揮重要作用。此外，范可尼貧血互補群i(fanci)和范可尼貧血互補群d2(fand2)一起被稱為id復(fù)合物，其通過磷酸化和單泛素化而被激活以進行dna修復(fù)，而usp1/uaf1復(fù)合物也可使范可尼貧血癥(fa)通路中的id復(fù)合物去泛素化。tls和fa這兩條dna損傷響應(yīng)(ddr)途徑是修復(fù)順鉑、絲裂霉素等dna交聯(lián)劑誘導(dǎo)造成的dna損傷的關(guān)鍵途徑，而pcna、fanci和fand2是這兩條途徑中至關(guān)重要的蛋白。其中，usp1/uaf1復(fù)合物通過pcna和fand2/fandi的去泛素化以阻止dna的過度或不正當(dāng)修復(fù)，進而保證基因組穩(wěn)定性。通過查詢不同腫瘤組織與癌旁組織中usp1的表達，發(fā)現(xiàn)其在消化系統(tǒng)腫瘤如膽管癌、結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胃癌中表達明顯升高，在頭頸鱗癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌中表達也顯著上調(diào)(antonenko?svitlana,zavelevich?michael,telegeev?gennady.the?role?ofusp1deubiquitinase?in?the?pathogenesis?and?therapy?of?cancer[j].actabiochimica?polonica,2023,70(2):219-231.)。在骨肉瘤細(xì)胞中，usp1可以去泛素化id復(fù)合物，促進細(xì)胞增殖，抑制usp1可以提高骨肉瘤細(xì)胞對化療的敏感性(samuel?a.williams,heather?l.maecker,dorothy?m.french,et?al.usp1?deubiquitinates?id?proteins?topreserve?a?mesenchymal?stem?cell?programin?osteosarcoma[j].cell,2011,146(6):918-930.)。也有研究證實usp1與多種腫瘤治療藥物耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)，在具有順鉑耐藥性的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)細(xì)胞中，usp1的表達量高，敲低usp1可以顯著增強細(xì)胞對順鉑的敏感性(junjun?chen,thomas?s.dexheimer,yongxing?ai,et?al.selective?and?cell-active?inhibitors?of?the?usp1/uaf1?deubiquitinase?complex?reverse?cisplatinresistance?in?non-small?cell?lung?cancer?cells[j].chemistry&biology,2011,18(11):1390-1400.)；在乳腺癌細(xì)胞中，usp1高表達，促進乳腺癌細(xì)胞增殖并與乳腺癌預(yù)后差密切相關(guān)(zhiguo?niu,xin?li,suyin?feng,et?al.the?deubiquitinating?enzyme?usp1modulates?erαand?modulates?breast?cancer?progression[j].journal?of?cancer,2020,11(23):6992.)。

3、此外，usp1與部分非腫瘤疾病也存在密切聯(lián)系。有文獻報導(dǎo)，usp1能去除nlrp3多泛素化，并抑制其泛素化介導(dǎo)的降解，從而提高細(xì)胞nlrp3水平并介導(dǎo)nlrp3炎癥小體的激活和il-1β的釋放。在小鼠體內(nèi)，usp1特異選擇性抑制劑ml323可顯著抑制lps誘導(dǎo)的il-1β和tnf的分泌，并在急性腎小管壞死動物模型中改善腎臟的炎癥和水腫癥狀，提高小鼠的存活率(hui?song,chunyuan?zhao,zhongxia?yu,et?al.uaf1?deubiquitinase?complexesfacilitate?nlrp3?inflammasome?activation?by?promoting?nlrp3expression[j].nature?communications,2020,11(1):6042-6042.)。還有研究顯示，usp1通過去泛素化促進th17細(xì)胞分化，但減弱treg細(xì)胞分化，從而促進炎癥性疾病的發(fā)展。ml323能夠治療th17和treg細(xì)胞失衡，并能緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠的疾病進展(xiaotongzhu,peng?wang,xiaoxia?zhan,et?al.usp1-regulated?reciprocal?differentiation?ofth17?cells?and?treg?cells?by?deubiquitinating?and?stabilizing?taz[j].cellular&molecular?immunology,2023,20(3):252-263.)。故usp1有望成為治療炎癥相關(guān)疾病的藥物靶點。

4、專利wo2020132269，公開了一種新穎的三唑雜芳基類衍生物，可作為usp1抑制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于：母核結(jié)構(gòu)為嘧啶并含n五元芳雜環(huán)，含n五元芳雜環(huán)的n位點經(jīng)過碳鍵連接六元芳環(huán)(或芳雜環(huán))；該專利的代表化合物為ksq-4279，2021年ksq-4279在美國開展一期臨床試驗，用于治療實體瘤(nct05240898)；適應(yīng)癥乳腺癌、卵巢癌目前仍處于臨床前的階段。

5、

6、專利wo2022228399，公開了一種新穎的三并環(huán)類衍生物，可作為usp1抑制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于：母核結(jié)構(gòu)為六元芳環(huán)(或芳雜環(huán))并接五元芳環(huán)(或芳雜環(huán))，且該五元和六元環(huán)可經(jīng)共同的碳原子進一步成環(huán)(并接)。

7、

8、但目前尚無usp1抑制劑的藥物上市，因此，開發(fā)靶向usp1蛋白的小分子抑制劑是必要的。本發(fā)明旨在提供一種結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)異、代謝良好的氮雜環(huán)衍生物usp1抑制劑，用于相關(guān)腫瘤的治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于：提供了一種全新結(jié)構(gòu)的靶向usp1的小分子抑制劑，具有顯著的usp1抑制活性，用于預(yù)防或治療與usp1表達異常相關(guān)的疾病。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案具體如下：

3、一方面，本發(fā)明提供一種含氮雜環(huán)類衍生物，為具有如下結(jié)構(gòu)通式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中，x為cra或n；y1、y2為c、ch或n，y3為ch、s、n或nrc，y4、y5為ch、n或nrc；

6、z1、z2為亞甲基或氧代；n為1、2或3；q為ch2或o；

7、r1選自4-10元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述4-10元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基分別獨立的被任選自0至4個ra、rb、rc、rd或re取代；

8、r5選自c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述c6-c10芳基或5-10元雜芳基分別獨立地被任選自0至4個ra、rb、rc、rd或re取代；

9、l為-(l1)m-，其中l(wèi)1分別獨立地選自-c(o)-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nrf-或-crdre-，m為0、1或2；

10、cy選自c3-c12環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述c3-c12環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選被0至4個r2取代；

11、ra獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、氧代、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、-or3、-sr3、-s(o)2r3、-s(o)2nr3r4、-nr3r4、-c(o)or3、-oc(o)r3、-c(o)r3、-c(o)nr3r4、-oc(o)nr3r4、-n(r3)c(o)r4、-n(r3)c(o)or4或c2-c6炔基，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基任選被0至4個r2取代；

12、rb獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、氧代、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、c2-c6炔基、-or3、-sr3、-s(o)2r3、-s(o)2nr3r4、-nr3r4、-c(o)or3、-oc(o)r3、-c(o)r3、-c(o)nr3r4、-oc(o)nr3r4、-n(r3)c(o)r4或-n(r3)c(o)or4，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基或c2-c6炔基任選被0至4個r2取代；

13、rc獨立選自氫、氘、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c8環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基可任選進一步被一個或多個r2取代；

14、rd、re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、氨基、羧基、硝基、羥基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基或c1-c6烷砜基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基或c1-c6烷砜基可任選進一步被一個或多個r2取代；

15、或者，rd、re與其所連接的碳原子共同形成c3-c8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基，所述c3-c8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基可任選進一步被一個或多個r2取代；

16、rf獨立選自氫、氘、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基可任選進一步被一個或多個r2取代；

17、r3、r4各自獨立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，或r3、r4與相連的n原子形成4-6元雜環(huán)，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基或r3、r4與相連的n原子形成4-6元雜環(huán)被一個或多個r2取代；

18、r2獨立選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c1-c6烷砜基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c1-c6烷砜基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基可任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基的取代基所取代；

19、在一些實施方案中，所述化合物具有式(ii-1)、式(ii-2)或式(iii)的結(jié)構(gòu)：

20、

21、其中，y1、y2為c或n，y3為c、s、n或nrc，y4、y5為c、n或nrc；

22、rc選自氫、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基任選被0至4個r2取代；

23、rd、re各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基或rd、re與所連碳原子形成的c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基；所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基或rd、re與所連碳原子形成的c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基任選被0至4個r2取代；

24、rf選自氫、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基任選被0至4個r2取代；

25、r2選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基任選被0至4個鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基取代；

26、x、r1、r5、l、cy、ra和rb的定義如通式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)中所述。

27、在一些實施方案中，所述選自

28、在一些實施方案中，所述選自

29、在一些實施方案中，所述化合物具有式(iv)的結(jié)構(gòu)：

30、

31、其中，rd、re各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基或rd、re與所連碳原子形成的c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基；所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基或rd、re與所連碳原子形成的c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基任選被0至4個r2取代；

32、r2選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基任選被0至4個鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基取代；

33、z1、z2、n、q、r1、r5和cy的定義如通式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)中所述；

34、優(yōu)選地，所述選自

35、在一些實施方案中，所述r5選自

36、所述ra、rb各自獨立選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、乙炔基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och3、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、-nhch3、-n(ch3)2、-so2ch3、

37、所述rc獨立選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-ch2f、-chf2或

38、所述rd、re各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基甲基、或rd、re與所連碳原子形成的環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷、環(huán)丁基、環(huán)戊基、

39、在一些實施方案中，所述r5選自

40、在一些實施方案中，所述r1選自

41、所述ra、rb各自獨立選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、乙炔基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och3、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、-nhch3、-n(ch3)2、-so2ch3、

42、所述rc獨立選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-ch2f、-chf2、

43、所述rd、re各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基甲基、或rd、re與所連碳原子形成的環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷、環(huán)丁基、環(huán)戊基、

44、在一些實施方案中，所述r1選自

45、在一些實施方案中，所述l為-wcrdre-，l選自-ocrdre-或-nrfcrdre-；所述w選自-o-或-nrf-；

46、所述rd和re各自獨立地選自氫、氘、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基，所述c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基可任選進一步被0至4個選自氘、鹵素、羥基、氰基或氨基的取代基所取代；

47、或者，所述rd、re與其所連接的碳原子共同形成c3-c6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，所述c3-c6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基可任選進一步被0至4個選自氘、鹵素、羥基、氰基或氨基的取代基所取代；

48、所述rf選自氫、氘、c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基，所述c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基可任選進一步被0至4個選自氘、鹵素、羥基、氰基或氨基的取代基所取代。

49、在一些實施方案中，所述l選自-nhch2-、-n(ch3)ch2-、-n(ch3)cd2-、-n(cd3)cd2-、-och(ch3)-、-n(cd3)ch2-、-n(cd3)ch(ch3)-、-n(ch3)ch(ch3)-、-n(ch3)ch(cf3)-、-n(chf2)ch(ch3)-、-nhch(ch3)-、-nhch(cf3)-、-n(ch2cf3)ch(ch3)-、-n(ch2ch3)ch(cf3)-、-n(cd3)ch(cf3)-、-n(ch3)ch(chf2)-、

50、在一些實施方案中，cy選自

51、在一些實施方案中，所述化合物具有如下式(iiia)所示結(jié)構(gòu)的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

52、

53、其中，y4選自c或nrc；y3選自c、s或nrc’，所述rc’選自氫或c1-c6烷基；

54、r5選自吡唑、吡啶或嘧啶環(huán)，所述吡唑、吡啶或嘧啶可任選被一個或多個鹵素、c1-c6烷氧基或c3-c8環(huán)烷基取代；

55、w選自-nrf-或-o-；

56、rc選自c1-6烷基；

57、rd、re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、氨基、羧基、硝基、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c1-6烷砜基或rd、re與各自連接的c原子共同形成c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c1-6烷砜基或rd、re與所連碳原子形成的c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基任選被一個或多個氫、氘、鹵素、氰基、氨基、羧基、硝基、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基或c1-6烷砜基取代；

58、rf選自氫或c1-6烷基，所述c1-6烷基可任選被一個或多個氘取代。

59、在一些實施方案中，所述化合物具有如下式(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)或(vh)所示結(jié)構(gòu)的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

60、

61、其中，x選自c或n；w選自-nrf-或-o-；

62、r2選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；

63、r5選自吡唑、吡啶、嘧啶或咪唑，所述吡唑、吡啶、嘧啶或咪唑可任選進一步被一個或多個rb取代；

64、ra選自氫、鹵素、c1-c6烷砜基、c1-c6烷基或4-6元雜環(huán)基，所述c1-c6烷基或4-6元雜環(huán)基任選進一步被0至4個選自氘或鹵素的取代基所取代；

65、rb選自氫、鹵素、羥基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c6烷氧基，所述c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c6烷氧基可任選進一步被0至4個選自氘或鹵素的取代基所取代；

66、rd和re各自獨立地選自氫、氘、c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基，所述c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基可任選進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基所取代；

67、或者，rd、re與其所連接的碳原子共同形成c3-c6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，所述c3-c6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基可任選進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基所取代；

68、rc和rf各自獨立地選自氫、氘、c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基，所述c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基可任選進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基所取代。

69、在一些實施方案中，所述化合物具有如下式(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)或(vif)所示結(jié)構(gòu)的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

70、

71、其中，x、w、rc、rd、re和r2的定義如通式(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)或(vh)中所述。

72、在一些實施方案中，r2選自氫。

73、在一些實施方案中，ra選自氫、鹵素、-cf3、-chf2、-so2ch3或rb選自氫、鹵素、羥基、甲基、異丙基、環(huán)丙基、-och3、-ocf3、-ochf2或rc選自氫、甲基或異丙基。

74、在一些實施方案中，w選自-nrf-，所述rf選自氫、氘、甲基、乙基、-cd3、-chf2或-ch2cf3。

75、在一些實施方案中，rd、re各自獨立地選自氫、氘、甲基、-cf3或-chf2；或者，rd、re與其所連接的碳原子共同形成環(huán)丙基。

76、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自以下結(jié)構(gòu)：

77、

78、

79、

80、

81、另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含至少一種如上文所述的式(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iv)、(iiia)、(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)、(vh)、(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)或(vif)所示的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

82、再一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的式(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iv)、(iiia)、(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)、(vh)、(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)或(vif)所示的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療usp1介導(dǎo)的疾病或病癥及相關(guān)疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。

83、再一方面，本發(fā)明還提供如上文所述的式(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iv)、(iiia)、(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)、(vh)、(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)或(vif)所示的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療usp1介導(dǎo)的疾病或病癥及相關(guān)疾病或病癥。

84、再一方面，本發(fā)明還提供一種預(yù)防和/或治療疾病的方法，包含向有需要的患者施用有效量的如上文所述的式(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iv)、(iiia)、(va)、(vb)、(vc)、(vd)、(ve)、(vf)、(vg)、(vh)、(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)或(vif)所示的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物；所述預(yù)防和/或治療的疾病為由usp1介導(dǎo)的疾病或病癥及相關(guān)疾病或病癥。

85、在一些實施方案中，所述usp1介導(dǎo)的疾病或病癥及相關(guān)疾病或病癥選自炎癥性疾病或伴隨有炎癥反應(yīng)的疾病或癌癥疾??；

86、所述炎癥性疾病或伴隨有炎癥反應(yīng)的疾病，包括但不限于肝纖維化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、軟骨鈣質(zhì)沉著病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓增生異常綜合征、血小板減少癥、動脈粥樣硬化、i型和ii型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥(例如心衰、視網(wǎng)膜病、糖尿病足)、外周動脈疾病、急性心力衰竭和高血壓、狼瘡性腎炎、高血壓性腎病、急性腎損傷、慢性腎炎、結(jié)直腸炎、多發(fā)性肌炎、慢性偏頭痛、神經(jīng)病理性疼痛、多發(fā)性硬化癥、痤瘡、化膿性汗腺炎、脂溢性皮炎、施尼茨勒綜合征、全身性紅斑狼瘡、銀屑病、干眼病、新冠病毒感染及細(xì)胞因子釋放綜合征、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、支氣管炎、哮喘、結(jié)節(jié)病或熱隱蛋白相關(guān)周期性綜合征等；

87、所述癌癥疾病，包括但不限于膽管癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、腎癌、胃癌、頭頸鱗癌、前列腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、急性b淋巴細(xì)胞白血病、膀胱癌、胰腺癌、骨肉瘤、骨髓瘤、膠質(zhì)瘤、卵巢癌、皮膚癌或乳腺癌等。

88、除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術(shù)語或短語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時，意在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。

89、本發(fā)明中代表可以是環(huán)上的鍵可以為單鍵或雙鍵，例如當(dāng)環(huán)上的n與nrc之間為n＝n時，則rc可以不存在，包括但不限于如下情形：

90、本發(fā)明所述的“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游離堿、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥(酯)等形式。

91、本發(fā)明所述的“化合物”，可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構(gòu)體。除非另有說明，所有立體異構(gòu)體都包括，如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明中含有不對稱碳原子的化合物，可以光學(xué)活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學(xué)活性純的形式可以通過外消旋混合物拆分、使用手性原料或手性試劑合成的方法獲得。

92、本發(fā)明中“異構(gòu)體”，是指除非另有說明，包括立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。除另有規(guī)定外，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。除另有規(guī)定外，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指具有不同能量的可通過低能壘互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉(zhuǎn)化。

93、本發(fā)明中“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸中的一種成鹽；或含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式，獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，包括但不限于鈉、鉀、鈣、鎂鹽、銨或有機氨。例如：堿金屬鹽、堿土金屬鹽、其他金屬鹽、無機堿鹽、有機堿鹽、無機酸鹽、低級烷磺酸鹽、芳基磺酸鹽、有機酸鹽、氨基酸鹽等。

94、本發(fā)明中“前藥”，是指本發(fā)明化合物的前藥容易地在生理條件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。

95、術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。

96、術(shù)語“氧代基”是指相同取代位的兩個氫原子被同一個氧原子替代形成雙鍵，即＝o。

97、術(shù)語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和烴基團，如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(含正丙基、異丙基)、丁基(含正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(含正戊基、異戊基、新戊基)、己基(正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基)等。

98、術(shù)語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。如“c2-6烯基”指的是該基團為烯基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(即2個、3個、4個、5個或6個)。烯基的非限制性實例，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。

99、術(shù)語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個叁鍵的不飽和脂肪族烴基。如“c2-c6炔基”指的是該基團為炔基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(即2個、3個、4個、5個或6個)。炔基的非限制性實例，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-乙基-1-丁炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、3-甲基-1,4-戊二炔基、1,5-己二炔基等。

100、術(shù)語“環(huán)烷基”是指由碳原子和氫原子組成單環(huán)烷基，如c3-c8環(huán)烷基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。

101、術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子相連的直鏈或支鏈烷基，如c1-c6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(含正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(含正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(含正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基)、己氧基(正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基)等。

102、術(shù)語“烷硫基”是指通過硫原子相連的直鏈或支鏈烷基，即-s-烷基，如c1-c6烷硫基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基(含正丙硫基、異丙硫基)、丁硫基(含正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)、戊硫基(含正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基)、己硫基(正己硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基)等。

103、術(shù)語“烷砜基”是指通過砜基相連的直鏈或支鏈烷基，即-so2-烷基，如c1-c6烷砜基，包括但不限于甲砜基、乙砜基、丙砜基(含正丙砜基、異丙砜基)、丁硫基(含正丁砜基、異丁砜基、仲丁砜基、叔丁砜基)、戊砜基(含正戊砜基、異戊砜基、新戊砜基)、己砜基(正己砜基、2-甲基戊砜基、3-甲基戊砜基、2,3-二甲基丁砜基、2,2-二甲基丁砜基)等。

104、術(shù)語“烷胺基”是指含有氮原子的開鏈烷基，包含單取代烷胺基和雙取代烷胺基，如c1-6烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。

105、術(shù)語“雜烷基”是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈烴基，由所述數(shù)量的碳原子和一至三個選自由o，n，si和s組成的組的雜原子組成，并且其中n和s原子可以任選地被氧化并且所述n雜原子可以任選地被季銨化。所述雜原子o，n和s可以位于雜烷基基團的任何內(nèi)部位置。所述雜原子si可以位于雜烷基基團的任何位置，包括所述烷基基團連接于分子的其余部分的位置?！半s烷基”可以包含高達三個單位的不飽和度，并且還包含單和多鹵代變體，或其組合。實例包括-ch2-ch2-o-ch3，-ch2-ch2-o-cf3，-ch2-ch2-nh-ch3，-ch2-ch2-n(ch3)-ch3，-ch2-s-ch2-ch3，-s(o)-ch3，-ch2-ch2-s(o)2-ch3，-ch＝ch-o-ch3和-si(ch3)3。多達兩個雜原子可以是連續(xù)的，例如-ch2-nh-och3、-ch2-ch＝n-och3和-ch2-o-si(ch3)3。

106、術(shù)語“芳基”是指具有共軛π電子系統(tǒng)的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，其中單環(huán)基團的環(huán)是芳族的且其中包含雙環(huán)或三環(huán)基團的稠環(huán)中的至少一個是芳族的，例如四氫萘基。芳基的實例還包括苯基、萘基及其類似基團。芳基任選地被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的取代基(例如鹵素、oh、cn、no2、c1-4烷基)取代。

107、術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有2個或2個以上(例如3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳原子，以及一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的單環(huán)或多環(huán)(例如并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán))基團，所述雜原子選自o、n或s，所述雜環(huán)基上的碳原子和雜原子任選地被氧代(例如形成c＝o、s(＝o)或s(＝o)2)。雜環(huán)基的實例包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻烷基、硫嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、吡咯烷基并環(huán)丙基、環(huán)戊基并氮雜環(huán)丙基、吡咯烷基并環(huán)丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、等。

108、術(shù)語“雜芳基”指含有一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)相同或不同雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳族基團，包括單環(huán)的雜芳基和含有至少一個雜芳環(huán)(至少含有一個雜原子的芳族環(huán)系)的雙環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其可以具有5、6、7、8、9、或10個環(huán)原子。所述雜原子可以為氧、氮或硫。所述雜芳基上的碳原子和雜原子任選地被氧代(例如形成c＝o、s(＝o)或s(＝o)2)。且其中包含單環(huán)基團的環(huán)是芳族的且其中包含雙環(huán)或三環(huán)基團的稠環(huán)中至少一個是芳族的(但不一定必須為含有雜原子的環(huán))，如雜芳基的實例還包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基。

109、術(shù)語“藥物組合物”是指一種或多種本技術(shù)的化合物或其藥用鹽與藥學(xué)上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利于對有機體給予本技術(shù)的化合物。

110、在本發(fā)明中，“一”、“一個”、“該”、“至少一個”和“一個或多個”可互換使用。因此，例如，包含“一種”藥學(xué)上可接受的輔料組成的混合物可以被解釋為表示該藥物組合物包括“一種或多種”藥學(xué)上可接受的輔料。

111、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。

112、本發(fā)明的藥物組合物可通過將本技術(shù)的化合物與適宜的藥學(xué)上可接受的輔料組合而制備，例如可配制成固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)制劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。

113、本發(fā)明的化合物及其前藥、異構(gòu)體、溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物的給藥途徑，包括但不限于口服、直腸、透黏膜、經(jīng)腸給藥，或者局部經(jīng)皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)給藥。

114、術(shù)語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應(yīng)。該效應(yīng)根據(jù)部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或由于疾病產(chǎn)生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)抑制疾病的癥狀，即阻止其發(fā)展；或(b)緩解疾病的癥狀，即，導(dǎo)致疾病或癥狀退化。

115、術(shù)語“有效量”意指(i)治療或預(yù)防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種癥狀發(fā)作的本技術(shù)化合物的用量。構(gòu)成“治療有效量”的本技術(shù)化合物的量取決于該化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識及本公開內(nèi)容而確定。

116、本發(fā)明還提供了一種制備式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)化合物的方法，通過以下步驟制備，包括但不限于以下方法：

117、制備路線1：ii、iii系列化合物的制備

118、

119、化合物i-a與化合物i-b通過取代反應(yīng)得到化合物ii-1-a，化合物ii-1-a與r5b(oh)2或r5bpin經(jīng)suzuki偶聯(lián)得到ii-1a系列化合物，化合物ii-1a經(jīng)甲基化取代得到ii-1b系列化合物?；衔飅-a分別與化合物i-c和化合物i-d經(jīng)上述相似步驟得到ii-2a、ii-2b系列化合物及iiia、iiib系列化合物。

120、其中，r1、r5、ra、rc、rd、re、x、y1、y2、y3、y4、y5和cy的定義如通式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)中所述?；衔?～4和6～15按照此制備路線合成。

121、制備路線2：ii～iv系列化合物的制備

122、

123、另外的，化合物i-e也能與i-f通過取代反應(yīng)得到化合物ii-1-a，化合物ii-1-a與r5b(oh)2或r5bpin經(jīng)suzuki偶聯(lián)得到ii-1a系列化合物，化合物i-e分別與化合物i-g、化合物i-h和化合物i-i經(jīng)上述相似步驟得到ii-2a、iiia和iva系列化合物。化合物ii-1a、ii-2a及iiia經(jīng)甲基化取代分別得到ii-1b、ii-2b和iiib系列化合物。

124、其中，r1、r5、ra、rc、x、y1、y2、y3、y4、y5、z1、z2和cy的定義如通式(ii-1)、(ii-2)、(iii)或(iv)中所述。化合物1和5按照此制備路線合成。

125、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

126、本發(fā)明基于usp1抑制劑的靶標(biāo)設(shè)計，開發(fā)了多系列結(jié)構(gòu)新穎的含氮雜環(huán)類衍生物，經(jīng)相關(guān)的生物學(xué)試驗表明：相關(guān)化合物具有良好的usp1活性抑制作用，其中為時，本發(fā)明的化合物顯著抑制細(xì)胞增殖和usp1/uaf1酶活，且化合物的herg毒性低、人肝微粒體代謝穩(wěn)定；尤其當(dāng)為時，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)、與奧拉帕尼聯(lián)用的協(xié)同作用，并且在小鼠乳腺癌移植瘤模型中，顯示出良好的抗腫瘤活性。此外，本發(fā)明提供的化合物合成路線新穎，安全、環(huán)保，生產(chǎn)可行性好。