本發(fā)明屬于藥物，具體涉及新穎的取代的含氮雙環(huán)化合物和包含這些化合物的藥物組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的新穎的取代的含氮雙環(huán)化合物，可用于抑制parp1，用于預(yù)防、治療或減輕由parp1介導(dǎo)的疾病，尤其是癌癥。
背景技術(shù)：
：：1、癌癥(cancer)是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一類。一般人們所說(shuō)的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。癌癥是以細(xì)胞分化及增殖異常為特征的疾病群，在晚期，其會(huì)擴(kuò)散至身體的其他區(qū)域，包括骨骼及生命器官。癌癥具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長(zhǎng)失去控制、轉(zhuǎn)移性和浸潤(rùn)性等生物學(xué)特征，其發(fā)生是一個(gè)多因子、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，分為致癌、促癌、演進(jìn)三個(gè)過(guò)程。惡性腫瘤的病因尚未完全了解，但與感染、吸煙、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、遺傳因素、不合理膳食密切相關(guān)。2、癌癥是危害人類健康、破壞家庭和社會(huì)和諧的重大疾病之一，是全球性的重大健康問(wèn)題且仍為主要死因。自2010年起，引起人類死亡的因素中癌癥位居第二，僅次于心腦血管疾病。全球癌癥發(fā)病形式越來(lái)越嚴(yán)峻，發(fā)病率和死亡率均持續(xù)上升，據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)推測(cè)，隨著人口的增長(zhǎng)和老年化，以及社會(huì)的發(fā)展和不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成，在未來(lái)20年，全球癌癥的新增病例可能會(huì)高達(dá)2200萬(wàn)/年的水平，同期因癌癥造成的死亡人數(shù)也可能會(huì)飆升至1300萬(wàn)/年。全球約60％的癌癥新增病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，年度死亡率也占據(jù)了全球的70％。3、盡管在治療癌癥的多種治療方案可行性方面已取得重大進(jìn)步，但目前可用的化學(xué)療法仍令人不滿意，且對(duì)大多數(shù)經(jīng)診斷患有癌癥的患者的預(yù)后仍不容樂(lè)觀。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物(或抗癌藥物)具有十分重要的意義。4、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp)-ribose?polymerase,parp)是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的催化adp核糖基化的細(xì)胞核酶，至少存在18種亞型，均包含parp催化高保守序列。根據(jù)其催化adp核糖基化的修飾程度不同，可以將其分為3類：第一類催化形成長(zhǎng)鏈和分支狀聚adp核糖基化(poly(adp-ribose)chains,par)，包括parp1、parp2、tank1和tank2；第二類催化形成單一adp核糖基化(mono(adp-ribosyl)transferases,mar)，包括parp3、4、6-8、10-12、14-16；第三類不具有酶活催能力，包括parp9和parp13。雖然這些亞型都具有相似的催化結(jié)構(gòu)域，但只有parp1亞型和parp2亞型含有dna結(jié)合域，能夠與受損的dna結(jié)合，通過(guò)堿基切除修復(fù)(ber)途徑使受損的dna得以修復(fù)。其中，parp1是最先被發(fā)現(xiàn)的，在細(xì)胞內(nèi)含量最高，占細(xì)胞內(nèi)parp總活性的85％～90％，主要參與dna損傷修復(fù)，是最重要的parp酶，也是研究最深入的、應(yīng)用最廣泛的一個(gè)亞型，涉及到對(duì)癌癥、中風(fēng)、炎癥、糖尿病、心肌缺血和神經(jīng)退行性疾病等疾病的治療。5、parp1由1014個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為116kda，其一級(jí)結(jié)構(gòu)在真核生物中高度保守(如人和小鼠氨基酸序列具有92％的同源性)，包括3個(gè)結(jié)構(gòu)域：c端催化域、中間自調(diào)節(jié)域(ad)和n端結(jié)構(gòu)域(dbd)。其中，c端催化域包括兩個(gè)活性催化部位：供給域和接受域；中間自調(diào)節(jié)域包括兩個(gè)緊密相連的核定位信號(hào)序列，并且具有capase-3酶切功能；n端結(jié)構(gòu)域包括3個(gè)鋅指基序。6、parp1與parp2結(jié)構(gòu)非常相似，是參與dna損傷修復(fù)的重要蛋白修飾酶，在多種腫瘤中都處于高表達(dá)。其中，parp1亞型在參與dna損傷修復(fù)通路中扮演重要的角色，承擔(dān)了90％以上的修復(fù)任務(wù)，在腫瘤細(xì)胞中dna損傷修復(fù)通路異?；钴S，因此，抑制parp1的活性可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。近年來(lái)，已有多個(gè)parp1抑制劑的藥物獲批上市，也有多個(gè)parp1抑制劑的藥物進(jìn)入臨床研究階段。由此可見(jiàn)，parp1抑制劑已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。7、parp1抑制劑在腫瘤中的作用機(jī)制復(fù)雜多樣，主要有合成致死學(xué)說(shuō)、參與腫瘤細(xì)胞中dna損傷修復(fù)學(xué)說(shuō)、參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的核因子-κb(nuclear?factor?kappa?b,nf-κb)與熱休克蛋白(heat?shock?protein?70,hsp70)學(xué)說(shuō)。雖然parp1抑制劑的作用機(jī)制尚未完全明確，但其發(fā)揮的腫瘤抑制作用為腫瘤的治療帶來(lái)了新希望。8、由于許多化療藥物是通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞dna的結(jié)構(gòu)而發(fā)揮抗腫瘤作用的，而腫瘤細(xì)胞可以借助parp1對(duì)受損的dna進(jìn)行修復(fù)，對(duì)抗化療藥物，從而產(chǎn)生耐藥性。因此，parp1抑制劑可作為增敏劑，與其他化療藥物聯(lián)合使用克服耐藥性，提高療效。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用parp1抑制劑作用于brca1/2(breast?cancer?1/2，乳腺癌基因1/2)缺失或者突變的腫瘤細(xì)胞，也能夠產(chǎn)生很好的抗腫瘤效果。9、與其他臨床parp1/2抑制劑相比，對(duì)parp1選擇性提高的parp抑制劑具有功效提高和毒性降低的優(yōu)點(diǎn)。并且對(duì)parp1的選擇性強(qiáng)抑制將導(dǎo)致parp1在dna上的捕獲，通過(guò)使s期中的復(fù)制叉坍塌而導(dǎo)致dna雙鏈斷裂(dsb)。parp1-dna捕獲是選擇性殺傷具有同源重組缺陷(homologous?recombination?deficiency,hrd)的腫瘤細(xì)胞的有效機(jī)制。10、因此，仍需要進(jìn)一步研究以期找到更好更有效更安全的parp抑制劑，特別是對(duì)parp1具有選擇性的parp抑制劑。11、經(jīng)過(guò)持續(xù)不斷地努力研究，發(fā)明人得到了一類意想不到的新的高選擇性parp1抑制劑。本發(fā)明所述的取代的含氮雙環(huán)化合物具有較強(qiáng)的parp1抑制活性，因此可用于治療由parp1介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、本發(fā)明提供了一類作為高選擇性parp1抑制劑的新穎的取代的含氮雙環(huán)化合物，其可以用于抑制parp1，因此，可以用于治療由parp1介導(dǎo)的疾病，特別是用于治療癌癥。并且通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的取代的含氮雙環(huán)化合物的性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有良好的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如良好的腦/血漿比(brain?plasma?ratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等。因此，其具備良好的臨床應(yīng)用前景。2、本發(fā)明還提供了制備這類化合物的方法、含有這類化合物的藥物組合物以及這類化合物和包含這類化合物的藥物組合物在制備藥物中的用途。3、一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(i)所示的化合物，或者式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，4、5、其中：x為crx或n；6、為3-12元雜環(huán)基；7、r1為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、8、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、c1-c6羥基烷基、c3-c8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；9、各r2a和r2b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、c1-c6羥基烷基、c1-c6氰基烷基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基；10、r2為-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c611、烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、c1-c6羥基烷基、c1-c6氰基烷基、c3-c8環(huán)烷基-l-、3-8元雜環(huán)基-l-、c6-c10芳基-l-或5-10元雜芳基-l-；其中，所述的r2未被取代或被1、2、3、4或5個(gè)rw取代；12、各-l-獨(dú)立地為鍵、-nrn-、-o-、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(rn1)-或-(crarb)m-；13、m為1、2、3、4、5或6；14、各rn和rn1獨(dú)立地為h、d、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基；15、各ra和rb獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基或c1-c6羥基烷基；16、各r3、r3a和r3b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基或c1-c?6羥基烷基；17、r4為h、d、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基和5-10元雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自d、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6鹵代烷氧基的基團(tuán)所取代；18、各rx和rz獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-cooh、-c(＝o)nh2、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基或c1-c6羥基烷基；19、各rw獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷氨基、c1-c6羥基烷基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-10元雜芳基；20、n為1、2、3、4、5或6；21、其中，所述式(i)所示的化合物不包括以下化合物：22、在另一實(shí)施方案中，為23、24、其中，*表示連接左邊的-ch2-，**表示連接右邊的吡啶基。25、在一實(shí)施方案中，r1為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基、c1-c4羥基烷基、c3-c6環(huán)烷基和3-6元雜環(huán)基；26、各r3、r3a和r3b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基或c1-c4羥基烷基；27、各rx和rz獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-cooh、-c(＝o)nh2、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基或c1-c4羥基烷基。28、在另一實(shí)施方案中，r1為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-och3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；29、各r3、r3a和r3b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-och3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基或2-羥基乙基；30、各rx和rz獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-cooh、-c(＝o)nh2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、羥甲基或2-羥基乙基。31、在一實(shí)施方案中，r4為h、d、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-6元雜芳基，其中，所述的c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基和5-6元雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自d、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-no2、-cn、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基和c1-c4鹵代烷氧基的基團(tuán)所取代。32、在另一實(shí)施方案中，r4為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自d、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-no2、-cn、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3和-och2cf2chf2的基團(tuán)所取代。33、在一實(shí)施方案中，各r2a和r2b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基、c1-c4羥基烷基、c1-c4氰基烷基、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-6元雜芳基。34、在一實(shí)施方案中，各rn和rn1獨(dú)立地為h、d、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-6元雜芳基；35、各ra和rb獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基或c1-c4羥基烷基。36、在一實(shí)施方案中，r2為-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基、c1-c4羥基烷基、c1-c4氰基烷基、c3-c6環(huán)烷基-l-、3-6元雜環(huán)基-l-、c6-c10芳基-l-或5-6元雜芳基-l-；其中，所述的r2未被取代或被1、2、3、4或5個(gè)rw取代；37、各rw獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷氨基、c1-c4羥基烷基、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基或5-6元雜芳基；38、各l具有如本發(fā)明所述的含義。39、在一實(shí)施方案中，各r2a和r2b獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c2烷基)、-c(＝o)-(c1-c2烷氧基)、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、氰基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。40、在一實(shí)施方案中，各rn和rn1獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；41、各ra和rb獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基或2-羥基乙基。42、在一實(shí)施方案中，r2為-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-och3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、氰基甲基、環(huán)丙基-l-、環(huán)丁基-l-、環(huán)戊基-l-、環(huán)己基-l-、氧雜環(huán)丙基-l-、氮雜環(huán)丙基-l-、氧雜環(huán)丁基-l-、氮雜環(huán)丁基-l-、四氫呋喃基-l-、吡咯烷基-l-、四氫吡喃基-l-、哌啶基-l-、哌嗪基-l-、嗎啉基-l-、苯基-l-、萘基-l-、吡咯基-l-、呋喃基-l-、噻吩基-l-、吡唑基-l-、咪唑基-l-、噻唑基-l-、噁唑基-l-、三唑基-l-、四唑基-l-、吡啶基-l-、嘧啶基-l-、吡嗪基-l-或噠嗪基-l-；其中，所述的r2未被取代或被1、2、3、4或5個(gè)rw取代；43、各rw獨(dú)立地為h、d、f、cl、br、i、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-(c1-c3烷基)、-c(＝o)-(c1-c3烷氧基)、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各l具有如本發(fā)明所述的定義。44、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(ii)或式(iii)所示的化合物，或者式(ii)或式(iii)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，45、46、其中，各r1、r2、r2a、r2b、r3、rz、r4和n具有如本發(fā)明所述的含義。47、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限于：48、49、50、另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開(kāi)的式(i)、(ii)或(iii)所示化合物。51、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。52、又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開(kāi)的式(i)、(ii)或(iii)所示化合物或其藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕由parp1介導(dǎo)的疾病。53、在一實(shí)施方案中，所述的由parp1介導(dǎo)的疾病為癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病性神經(jīng)病、再灌注損傷、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、炎癥性疾病和代謝疾病。54、在又一實(shí)施方案中，所述的癌癥為喉癌、食管癌、胃癌、腸癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦癌、頭和頸癌、鱗狀上皮癌、淋巴系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、血液癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和/或單核細(xì)胞白血病。55、再一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開(kāi)的式(i)、(ii)或(iii)所示化合物或其藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制parp1。56、另一方面，本發(fā)明涉及式(i)、(ii)或(iii)所示化合物的制備、分離和純化的方法。57、本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。58、前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本說(shuō)明書中的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)整體引用于此。當(dāng)本說(shuō)明書的公開(kāi)內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，以本說(shuō)明書的公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。59、本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明書60、定義和一般術(shù)語(yǔ)61、現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說(shuō)明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本技術(shù)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本技術(shù)為準(zhǔn)。62、應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見(jiàn)，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。63、除非另外說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考“organic?chemistry”,thomas?sorrell,university?science?books,sausalito:1999,和“march's?advanced?organic?chemistry”by?michael?b.smith?and?jerrymarch,john?wiley&sons,new?york:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本發(fā)明。64、除非另有說(shuō)明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本發(fā)明所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語(yǔ)的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。65、術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反異構(gòu)體)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。66、術(shù)語(yǔ)“手性分子”是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性分子”是指與其鏡像可以重疊的分子。67、術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。68、術(shù)語(yǔ)“外消旋物”或“外消旋混合物”是指兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物，該混合物缺少光學(xué)活性。69、術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來(lái)分離。70、本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.,mcgraw-hilldictionary?of?chemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company,new?york；andeliel,e.and?wilen,s,“stereochemistry?of?organic?compounds”,john?wiley&sons,inc,new?york,1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴d和l或r和s來(lái)表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。71、本發(fā)明公開(kāi)化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過(guò)量，至少60％對(duì)映體過(guò)量，至少70％對(duì)映體過(guò)量，至少80％對(duì)映體過(guò)量，至少90％對(duì)映體過(guò)量，至少95％對(duì)映體過(guò)量，或至少99％對(duì)映體過(guò)量。72、依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為e或z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。73、所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶法。74、可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過(guò)對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜來(lái)分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成制備，例如，可參考jacques,et?al.,enantiomers,racematesand?resolutions(wiley?interscience,new?york,1981)；principles?of?asymmetricsynthesis(2nd?ed.robert?e.gawley,jeffrey?aube,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistry?of?carbon?compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesof?resolving?agents?and?optical?resolutions?p.268(e.l.eliel,ed.,univ.of?notredame?press,notre?dame,in?1972)；chiral?separation?techniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vch?verlag?gmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。75、術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過(guò)低能壘(lowenergy?barrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropic?tautomer))包括通過(guò)質(zhì)子遷移來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。76、“藥學(xué)上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱的其他問(wèn)題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。77、術(shù)語(yǔ)“任選地被……所取代”，可以與術(shù)語(yǔ)“未取代或被…所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于d、f、cl、br、i、n3、-cn、-no2、-nh2、-oh、-sh、-cooh、-conh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)-烷基、-c(＝o)-烷氧基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷氨基、羥基烷基、氰基烷基、氨基烷基、(烷氧基)-亞烷基、(烷氨基)-亞烷基、(環(huán)烷基)-亞烷基、(雜環(huán)基)-亞烷基、(芳基)-亞烷基、(雜芳基)-亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基等等。78、一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)取代基可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的合理的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不止一個(gè)位置能被選自的一個(gè)或多個(gè)具體取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在結(jié)構(gòu)式中各個(gè)合理的位置進(jìn)行取代。79、另外，需要說(shuō)明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。80、本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。81、本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。82、術(shù)語(yǔ)“包含”為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。83、在本說(shuō)明書的各部分，本發(fā)明公開(kāi)化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開(kāi)。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基”特別指獨(dú)立公開(kāi)的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。84、在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。85、術(shù)語(yǔ)“d”表示單個(gè)氘原子。86、術(shù)語(yǔ)“鹵素”和“鹵代”在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。87、術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，n(像3,4-二氫-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr’(像n-取代的吡咯烷基中的nr’，r’為本發(fā)明所述的取代基)。88、本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1-20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，等等。89、術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-ch2-)，亞乙基(-ch2ch2-)，亞異丙基(-ch(ch3)ch2-)，等等。所述亞烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。90、術(shù)語(yǔ)“烯基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-ch＝ch-ch3)，等等。91、術(shù)語(yǔ)“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(即，丙炔基，-c≡c-ch3)，等等。92、術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。93、烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，等等。94、術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示烷基基團(tuán)通過(guò)硫原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，所述烷硫基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷硫基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷硫基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。95、烷硫基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲硫基(mes、-sch3)，乙硫基(ets、-sch2ch3)，1-丙硫基(n-prs、n-丙硫基、-sch2ch2ch3)，2-丙硫基(i-prs、i-丙硫基、-sch(ch3)2)，1-丁硫基(n-bus、n-丁硫基、-sch2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙硫基(i-bus、i-丁硫基、-sch2ch(ch3)2)，2-丁硫基(s-bus、s-丁硫基、-sch(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙硫基(t-bus、t-丁硫基、-sc(ch3)3)，等等。96、術(shù)語(yǔ)“烷氨基”或“烷基氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，n-甲氨基(甲氨基)，n-乙氨基(乙氨基)，n,n-二甲氨基(二甲氨基)，n,n-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。97、術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)羥基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義；這樣的實(shí)例包含，但并不限于，羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-丙基、3-羥基-1-丙基、2,3-二羥基丙基等等。98、術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氰基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義；這樣的實(shí)例包含，但并不限于，氰基甲基、2-氰基乙基、2-氰基-1-丙基、3-氰基-1-丙基、2,3-二氰基丙基等等。99、術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義；這樣的實(shí)例包含，但并不限于，氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-1-丙基、3-氨基-1-丙基、2,3-二氨基丙基等等。100、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-chfch3、-ch2ch2f、-cf2ch3、-ch2cf2chf2等。在一實(shí)施方案中，c1-c6鹵代烷基包含氟取代的c1-c6烷基；在另一實(shí)施方案中，c1-c4鹵代烷基包含氟取代的c1-c4烷基；在又一實(shí)施方案中，c1-c2鹵代烷基包含氟取代的c1-c2烷基。101、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-ochfch3、-och2ch2f、-ocf2ch3、-och2cf2chf2等。在一實(shí)施方案中，c1-c6鹵代烷氧基包含氟取代的c1-c6烷氧基；在另一實(shí)施方案中，c1-c4鹵代烷氧基包含氟取代的c1-c4烷氧基；在又一實(shí)施方案中，c1-c2鹵代烷氧基包含氟取代的c1-c2烷氧基。102、術(shù)語(yǔ)“j-k個(gè)原子組成的”或“j-k元”表示所述環(huán)狀基團(tuán)由j-k個(gè)環(huán)原子所組成，所述的環(huán)原子包括碳原子和/或o、n、s、p等雜原子；所述j和k各自獨(dú)立地為任意非零的自然數(shù)，且k>j；所述“j-k”包括j、k和兩者之間的任意自然數(shù)。例如，“3-8個(gè)原子組成的”或“3-8元”、“3-6個(gè)原子組成的”或“3-6元”、“5-10個(gè)原子組成的”或“5-10元”、“5-6個(gè)原子組成的”或“5-6元”表示所述環(huán)狀基團(tuán)由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)個(gè)環(huán)原子所組成，所述的環(huán)原子包括碳原子和/或o、n、s、p等雜原子。再例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)基或6元雜環(huán)基，而吡啶基是6個(gè)原子組成的雜芳基或6元雜芳基。103、術(shù)語(yǔ)“(烷氧基)-亞烷基”、“(烷氨基)-亞烷基”、“(環(huán)烷基)-亞烷基”、“(雜環(huán)基)-亞烷基”、“(芳基)-亞烷基”、“(雜芳基)-亞烷基”表示所述的烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地通過(guò)亞烷基與分子其余部分相連，其中，所述烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和亞烷基各自具有本發(fā)明所述的含義。例如，(環(huán)烷基)-亞烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基亞甲基、環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基等。又例如，(芳基)-亞烷基的實(shí)例包括但不限于，苯基亞甲基、苯基亞乙基、苯基亞丙基等。所述(烷氧基)-亞烷基、(烷氨基)-亞烷基、(環(huán)烷基)-亞烷基、(雜環(huán)基)-亞烷基、(芳基)-亞烷基、(雜芳基)-亞烷基各自獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。104、術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系。碳雙環(huán)基包括螺碳雙環(huán)基和稠合碳雙環(huán)基，合適的碳環(huán)基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。在一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-10個(gè)碳原子，例如c3-c10碳環(huán)基；在另一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-8個(gè)碳原子，例如c3-c8碳環(huán)基；在又一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-6個(gè)碳原子，例如c3-c6碳環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，單環(huán)碳環(huán)基包含4-8個(gè)碳原子，例如c4-c8單環(huán)碳環(huán)基；在又一實(shí)施方案中，單環(huán)碳環(huán)基包含4-6個(gè)碳原子，例如c4-c6單環(huán)碳環(huán)基。碳環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例進(jìn)一步包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基，等等。所述碳環(huán)基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。105、術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。雙環(huán)或三環(huán)體系可以包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。在一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-10個(gè)碳原子，例如c3-c10環(huán)烷基；在另一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子，例如c3-c8環(huán)烷基；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子，例如c3-c6環(huán)烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，等等。其中，如本發(fā)明所述的，c3-c8環(huán)烷基包括c3-c6環(huán)烷基；所述的c3-c6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。所述環(huán)烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。106、術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的，非芳香性的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中，所述雙環(huán)或三環(huán)體系可以包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。其中環(huán)上一個(gè)或多個(gè)原子獨(dú)立地被雜原子所替換，所述雜原子具有如本發(fā)明所述的含義。在一實(shí)施方案中，雜環(huán)基是3-8個(gè)環(huán)原子組成的的單環(huán)雜環(huán)基(2-6個(gè)碳原子和選自n，o，p，s的1-3個(gè)雜原子，在此s或p任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基團(tuán))；在又一實(shí)施方案中，雜環(huán)基是3-6個(gè)環(huán)原子組成的單環(huán)雜環(huán)基(2-5個(gè)碳原子和選自n，o，p，s的1-3個(gè)雜原子，在此s或p任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基團(tuán))；在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基是7-12個(gè)環(huán)原子組成的雙環(huán)雜環(huán)基(4-9個(gè)碳原子和選自n，o，p，s的1-3個(gè)雜原子，在此s或p任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基團(tuán))。所述雜環(huán)基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。107、雜環(huán)基的環(huán)原子可以是碳基或雜原子基。其中，環(huán)的-ch2-基團(tuán)任選地被-c(＝o)-替代，環(huán)的硫原子任選地被氧化成s-氧化物，環(huán)的氮原子任選地被氧化成n-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，等等。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(＝o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物，等等。所述的雜環(huán)基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。108、術(shù)語(yǔ)“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子組成的環(huán)。芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過(guò)芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以和術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”或“芳環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、茚基、萘基和蒽基。所述芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。109、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含5-7個(gè)原子組成的環(huán)。雜芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過(guò)雜芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”，“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，5-10個(gè)原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自o，s和n的雜原子。110、雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。111、術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”或“pg”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來(lái)阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來(lái)阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(boc,boc)，芐氧羰基(cbz,cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基，乙?；?，苯甲?；推S基?！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：greene?et?al.,protective?groups?inorganic?synthesis,john?wiley&sons,new?york,1991and?kocienski?et?al.,protecting?groups,thieme,stuttgart,2005。112、本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(c1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。113、“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。114、本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：s.m.berge?et?al.,describepharmaceutically?acceptable?salts?in?detail?in?j.pharmaceutical?sciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)摹o(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-c8磺酸化物和芳香磺酸化物。盡管其他的鹽可以用于如分離或純化產(chǎn)物中，但是無(wú)毒的生理學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。115、這些鹽可以通過(guò)常規(guī)手段來(lái)形成，例如通過(guò)在溶劑或介質(zhì)中(這種鹽在該溶劑或介質(zhì)中不溶)或在一種溶劑(例如在真空中除去水的溶劑)中使該產(chǎn)物的游離堿形式與一種或多種適當(dāng)?shù)乃岬牡刃锓磻?yīng)，或通過(guò)冷凍干燥，或在適合的離子交換樹脂上通過(guò)將一種現(xiàn)存的鹽的陰離子交換為另一種陰離子。116、本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。117、當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，可以使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。在一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與一個(gè)水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與多于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如二水合物；在又一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與少于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。118、術(shù)語(yǔ)“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺(jué)的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺(jué)的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。119、術(shù)語(yǔ)“防止”或“預(yù)防”指獲病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對(duì)或預(yù)先傾向面對(duì)這種疾病，但還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。120、除非另作說(shuō)明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。121、在本發(fā)明公開(kāi)的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開(kāi)化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實(shí)楔形線(solid?wedge)或虛線指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。122、本發(fā)明化合物的“氮氧化物”也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可以通過(guò)在升溫下使用常用氧化劑(例如過(guò)氧化氫)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應(yīng)的含氮堿性物質(zhì)，或者通過(guò)在適合的溶劑中與過(guò)酸反應(yīng)，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過(guò)乙酸反應(yīng)，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。123、式(i)、(ii)或(iii)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一實(shí)施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(i)、(ii)或(iii)所示化合物和/或用于分離式(i)、(ii)、(iii)所示化合物的對(duì)映體的中間體。124、本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來(lái)合成。一般而言，該類鹽可以通過(guò)使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如na、ca、mg或k的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過(guò)使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“remington′s?pharmaceutical?sciences”，第20版，mack?publishing?company,easton,pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(handbook?of?pharmaceuticalsalts:properties,selection,and?use)”,stahl?and?wermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。125、本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。126、另一方面，本發(fā)明涉及制備式(i)、(ii)或(iii)所示化合物的中間體。127、另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。128、本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥129、本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式(i)、(ii)或(iii)所示化合物或其立體異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預(yù)防成分。130、本發(fā)明方法中使用的化合物的給藥劑型可以通過(guò)所選擇的特定化合物、給藥途徑所要求的藥物動(dòng)力學(xué)分布類型及患者的狀態(tài)來(lái)確定。131、按制藥領(lǐng)域的公知方法制備適合于經(jīng)口、舌下、鼻內(nèi)或注射給藥的制劑，并且所述制劑含有至少一種活性化合物。參見(jiàn)，例如，remington′s?pharmaceutical?sciences(16thed.1980)。132、一般而言，本發(fā)明的制劑包括活性組份(式(i)、(ii)或(iii)所示化合物)，并通常與賦型劑混合、被賦型劑稀釋或包封在可呈膠囊、小藥囊、紙或其它容器狀的載體中。當(dāng)賦型劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體物料，對(duì)活性組分起賦型劑、載體或介質(zhì)的作用。因此，制劑可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％活性化合物的軟膏、軟和硬膠囊、凝膠、栓劑、無(wú)菌注射液和無(wú)菌封裝粉劑。133、在制劑的制備中，在與其它組份混合之前，可能需要研磨活性化合物，以提供合適的粒度。如果活性化合物基本不溶，則通常將其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，則通過(guò)研磨調(diào)節(jié)其粒度，以使制劑中具有均勻粒度分布，例如，約40目。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，粒度為大約0.1-100μm。134、合適的載體、輔劑和賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的并且詳細(xì)描述于例如ansel?h.c.et?al.,ansel’s?pharmaceutical?dosage?forms?and?drug?deliverysystems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaro?a.r.et?al.,remington：the?science?and?practice?of?pharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rowe?r.c.,handbook?of?pharmaceutical?excipients(2005)pharmaceutical?press,chicago中。135、本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開(kāi)化合物的功效的相互作用和/或會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。136、合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來(lái)選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇對(duì)患者給藥時(shí)有助于攜帶或運(yùn)輸本發(fā)明化合物從身體的一個(gè)器官或部分到身體的另一個(gè)器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。137、一些合適的賦型劑實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑還包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑(諸如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油)、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑(諸如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域的已知方法來(lái)配制本發(fā)明化合物，以便對(duì)患者給藥后能快速、持續(xù)或延緩釋放出活性組份。138、技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括remington'spharmaceutical?sciences(mack?publishing?company),the?handbook?ofpharmaceutical?additives(gower?publishing?limited),and?the?handbook?ofpharmaceutical?excipients(the?american?pharmaceutical?association?and?thepharmaceutical?press)。139、為了用本發(fā)明所描述的化合物來(lái)制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體載體。固體形式制劑包括粉劑，片劑，可分散的顆粒劑，膠囊劑，扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含大約5％至大約95％的活性組分。合適的固體載體在本領(lǐng)域是已知的，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合與口服的固體劑型。制備各種組合物的可藥用載體和方法的例子可以在下列中得到：a.gennaro(ed.),remington's?pharmaceutical?sciences,18th?ed.,1990,mack?publishingcompany?co.,easton,pennsylvania。140、在remington:the?science?and?practice?of?pharmacy,21st?edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott?williams&wilkins,philadelphia,and?encyclopedia?ofpharmaceutical?technology,eds.j.swarbrick?and?j.c.boylan,1988-1999,marceldekker,new?york中披露了用于配置藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過(guò)引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明化合物不相容的任何常用載體外，有關(guān)載體的應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍。141、本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來(lái)制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見(jiàn)remington's?pharmaceutical?sciences(mack?publishingcompany)。142、因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開(kāi)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來(lái)制備。143、本發(fā)明公開(kāi)的化合物通常被配制成適合于通過(guò)所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無(wú)菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。144、也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受衍生物的一些非限制性的實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。145、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成口服劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成局部給藥劑型。146、本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來(lái)提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過(guò)超過(guò)一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。147、片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨(dú)的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來(lái)制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時(shí)特別有用。148、本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來(lái)提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來(lái)制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(dfc)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(sec)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過(guò)加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來(lái)預(yù)防微生物生長(zhǎng)。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國(guó)專利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來(lái)制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。149、本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來(lái)提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。150、本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對(duì)患者吸入給藥的劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物可以配制成適于通過(guò)噴霧器對(duì)患者吸入給藥的劑型。通過(guò)吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀的本發(fā)明所公開(kāi)的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過(guò)例如微粉化和研磨制備得到。一般來(lái)說(shuō)，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過(guò)約1至10微米的d50值(例如，用激光衍射法測(cè)量的)來(lái)定義。151、適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長(zhǎng)的時(shí)間。例如，可通過(guò)離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如pharmaceutical?research,3(6),318(1986)中的一般描述。152、適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來(lái)配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。153、本發(fā)明化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開(kāi)的化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。154、本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過(guò)注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。155、本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備(參見(jiàn)remington:the?science和practice?of?pharmacy,同上)。156、預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水運(yùn)載體、抗微生物劑或抗微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、ph調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。157、本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過(guò)直腸栓劑給藥，通過(guò)將藥物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑(如可可油，聚乙烯乙二醇合成的甘油酯)混合，常溫下為固體，然后在直腸腔內(nèi)液化或溶解釋放藥物。由于個(gè)體差異，癥狀的嚴(yán)重程度會(huì)呈現(xiàn)比較大的變化，而且每種藥都有其獨(dú)特的治療特性，因此，對(duì)于每個(gè)個(gè)體的精確的給藥方式，劑型和治療方案都應(yīng)該由執(zhí)業(yè)醫(yī)生來(lái)判定。158、本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲、緩釋-脈沖-控制、靶向和程序化釋放形式。159、雖然可以不用任何制劑而直接施用本發(fā)明的化合物，但本發(fā)明化合物通常是以含可藥用賦型劑和至少一種活性組分的藥物制劑的形式服用。這些制劑可以通過(guò)各種途徑施用，包括經(jīng)口、頰、直腸、鼻內(nèi)、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明方法中使用的許多化合物作為注射和口服組合物是有效的。160、為了經(jīng)皮給藥，需要一種透皮釋放裝置(“貼劑”)。這種透皮貼劑可用來(lái)連續(xù)或間斷注入控制量的本發(fā)明化合物。用于傳送藥物的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用是本領(lǐng)域公知的。例如，參見(jiàn)，us5,023,252。這種貼劑可制成連續(xù)、脈動(dòng)或按需釋放藥物。161、具有式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通常會(huì)經(jīng)由口服途徑以如下藥物制劑形式施用，這些藥物制劑包含活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物，呈藥學(xué)上可接受的劑型。以何種藥物制劑形式施用取決于待治療的疾病和患者，藥物組合物可以按不同劑量施用。162、以上所述的具有式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物的藥物制劑可被制備用于口服施用，具體地呈片劑或膠囊形式，并且尤其涉及目的在于提供靶向結(jié)腸的藥物釋放的技術(shù)(patel，m.m.expert?opin.drug?deliv.[關(guān)于藥物遞送的專家意見(jiàn)]2011，8(10)，1247-1258)。163、以上所述的具有式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物的藥物制劑可以方便地以單位劑型施用，并且可以通過(guò)制藥領(lǐng)域中熟知的任何方法，例如，如remington’spharmaceutical?sciences[雷明頓藥物科學(xué)]，第17版，mack?publishing?company，easton，pa.[馬克出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州]，(1985)中所述的制備。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適合作為人類患者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分離單元，每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性組分以及合適的上述可藥用賦型劑。164、適于口服施用的藥物制劑可以包含一種或多種生理上可相容的載體和/或賦形劑，并且可以是呈固體或液體的形式。片劑和膠囊可以用填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和/或表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)制備。液體組合物可以含有常規(guī)添加劑，如乳化劑、懸浮劑和/或防腐劑。液體組合物可以包封在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括片劑、兩段式硬殼膠囊和軟彈性明膠(seg)膠囊。這種兩段式硬殼膠囊可以例如通過(guò)將具有式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物填充到羥丙基甲基纖維素(hpmc)或明膠殼中來(lái)制備。165、干殼制劑典型地包含約40％至60％w/w濃度的明膠、約30％至40％濃度的水和約20％至30％濃度的增塑劑(如甘油、丙二醇或山梨糖醇)。也可以存在其他材料，如染料、調(diào)味劑、防腐劑和遮光劑。液體填充材料包括已經(jīng)溶解、增溶或分散(使用懸浮劑進(jìn)行，如聚乙二醇4000、氫化蓖麻油或蜂蠟)的固體藥物或在一種媒介物或多種媒介物(如二醇、多元醇、植物油、礦物油、甘油三酯和表面活性試劑)的組合中的液體藥物。166、本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以顯示出有益的治療效果的各活性組分的總量。例如，給藥或使體內(nèi)達(dá)到平衡的足以治療、治愈或減輕疾病的癥狀的量。特殊的治療方案所需的有效量依賴于多種因素，包括治療的疾病，疾病的嚴(yán)重程度，使用的特定藥物的活性，給藥方式，特定藥物的清除率，治療持續(xù)時(shí)間，聯(lián)合用藥，年齡，體重，性別，飲食和病人的健康等。本領(lǐng)域關(guān)于“治療有效量”需要考慮的其他因素的描述可參見(jiàn)gilman?etal.,eds.,goodman?and?gilman’s:the?pharmacological?bases?of?therapeutics,8thed.,pergamon?press,1990；remington's?pharmaceutical?sciences,17th?ed.,mackpublishing?company,easton,pa.,1990。167、口服制劑是優(yōu)選的，特別是片劑或膠囊，其可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，以提供0.1mg～1000mg范圍內(nèi)的活性化合物的劑量。168、在治療人類時(shí)，具有式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的合適的每日劑量是約0.0001至100mg/kg體重。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際給藥的化合物量將由主治醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情況決定，包括所治療的疾病、所選擇的給藥途徑、實(shí)際要服用的一種或多種化合物、具體患者的年齡、體重和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此，以上劑量范圍不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明范圍。在某些情況下，低于上述劑量范圍低限的劑量水平可能更為合適，而在其它情況下，可以采用不產(chǎn)生任何副作用的更高劑量，其前提條件是，首先將這種較大劑量分成數(shù)個(gè)較小劑量供全天給藥。169、術(shù)語(yǔ)“給藥”指給個(gè)體提供治療有效量的藥物，給藥方式包括口服，舌下，靜脈，皮下，經(jīng)皮，肌內(nèi)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，硬膜上，眼內(nèi)，顱內(nèi)，吸入，直腸，陰道等。給藥劑型包括膏劑，洗劑，片劑，膠囊劑，丸劑，飛散性粉末劑，顆粒劑，栓劑，丹劑，錠劑，注射劑，無(wú)菌溶液或非水溶液劑，懸浮劑，乳劑，貼片劑等?；钚越M分與無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯樹膠，明膠，甘露醇，淀粉糊，三硅酸鎂，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅膠，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)復(fù)合。170、優(yōu)選的給藥途徑會(huì)隨著臨床特征而變化，劑量的變化必須依賴于正在治療的病人的情況，醫(yī)生會(huì)根據(jù)個(gè)體患者來(lái)確定合適的劑量。每單位劑量的治療有效量取決于體重，生理機(jī)能和選擇的接種方案。每單位劑量的化合物是指每次給藥時(shí)化合物的重量，不包括載體的重量(藥物里含有載體)。171、本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無(wú)菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。172、本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。173、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明各實(shí)施方案包括通過(guò)對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，來(lái)治療本發(fā)明提及的疾病。174、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過(guò)任何適合的給藥途徑來(lái)給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過(guò)注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。175、在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實(shí)施方案中，每天給藥一次。在又一實(shí)施方案中，每天給藥兩次?？梢越o藥直至達(dá)到想要的治療效果或無(wú)限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測(cè)定。此外，本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整適宜的給藥方案。176、本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過(guò)相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同一藥物組合物形式給藥。這由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)患者的健康、年齡、體重等身體的實(shí)際情況選擇。如果配制為固定劑量，這種聯(lián)用產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物(在本文所描述的劑量范圍之內(nèi))和其他藥學(xué)活性劑(在其劑量范圍之內(nèi))。177、相應(yīng)地，在一個(gè)方面，本發(fā)明包括聯(lián)合用藥，其包括一定數(shù)量的至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前體藥物和有效量的一種或多種上述附加治療劑。178、此外，本發(fā)明化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是眾所周知的。179、本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途180、本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物可用于制備用于抑制parp1和/或parp2的藥品，也可以用于制備用于預(yù)防、治療或減輕由parp介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥的藥品。181、具體而言，本發(fā)明的化合物或藥物組合物中化合物的量可以有效地可探測(cè)地選擇性地抑制parp1和/或parp2。182、本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防、治療或減輕由parp介導(dǎo)的疾病。所述由parp介導(dǎo)的疾病，進(jìn)一步包括但并不限于，癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病性神經(jīng)病、再灌注損傷、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、炎癥性疾病和代謝疾病。183、本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防、治療或減輕癌癥。所述癌癥，進(jìn)一步包括但并不限于，喉癌、食管癌、胃癌、腸癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦癌、頭和頸癌、鱗狀上皮癌、淋巴系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、血液癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和/或單核細(xì)胞白血病。184、本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防、治療或減輕神經(jīng)退行性疾病。所述神經(jīng)退行性疾病，進(jìn)一步包括但并不限于，中風(fēng)、癲癇、帕金森病、亨廷頓病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)、神經(jīng)性疼痛、慢性或急性疼痛、缺血性腦損傷、缺氧后的神經(jīng)元損失、創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷。185、本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防、治療或減輕心血管疾病。所述心血管疾病，進(jìn)一步包括但并不限于，心絞痛、心肌梗塞、心原性休克、動(dòng)脈硬化癥、冠狀動(dòng)脈疾病、心血管組織損傷和高脂血癥。186、本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。187、一般合成步驟188、為描述本發(fā)明，以下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。189、一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說(shuō)明，其中取代基的定義如式(i)、(ii)或(iii)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。190、所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開(kāi)的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。191、下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如aldrich?chemical?company,arco?chemical?company?and?alfa?chemicalcompany，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。192、無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。193、以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。194、色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。195、1h?nmr譜使用bruker?400mhz或600mhz核磁共振譜儀記錄。1h?nmr譜以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，brs(broadened?singlet，寬的單峰)，dd(doublet?of?doublets，雙二重峰)，ddd(doublet?ofdoublet?of?doublets，雙雙二重峰)，dt(doublet?of?triplets，雙三重峰)，td(tripletof?doublets，三雙重峰)，tt(triplet?of?triplets，三三重峰)。偶合常數(shù)j，用赫茲(hz)表示。196、低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)的測(cè)定條件是：agilent?6120四級(jí)桿hplc-m(柱子型號(hào)：zorbax?sb-c18,2.1x?30mm,3.5微米,6min,流速為0.6ml/min。流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例，采用電噴霧電離(esi)，在210nm/254nm下，用uv檢測(cè)。197、純的化合物使用agilent?1260pre-hplc或calesep?pump?250pre-hplc(柱子型號(hào)：novasep?50/80mm?dac)，在210nm/254nm用uv檢測(cè)。198、下面簡(jiǎn)寫詞的使用貫穿本發(fā)明：199、200、下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開(kāi)化合物的步驟，除非另外說(shuō)明，其中各r1、r2、r3和r4具有本發(fā)明所述的定義。201、合成方案一202、203、m表示離去基團(tuán)，如-i、-br、-cl、-oh、-oms、-ots、等。204、式(8)所示的化合物可以通過(guò)合成方案一制備得到：式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(3)所示的化合物；式(3)所示的化合物在氧化劑的作用下，得到式(4)所示的化合物；式(4)所示的化合物的酯基還原得到式(5)所示的化合物；式(5)所示的化合物的羥基發(fā)生溴代反應(yīng)得到式(6)所示的化合物；式(6)所示的化合物和式(7)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(8)所示的化合物。205、合成方案二206、207、m表示離去基團(tuán)，如-i、-br、-cl、-oh、-oms、-ots、等。208、式(8)所示的化合物可以通過(guò)合成方案二制備得到：式(1a)所示的化合物和式(2)所示的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(3a)所示的化合物；式(3a)所示的化合物在氧化劑的作用下，得到式(4a)所示的化合物；式(4a)所示的化合物的酯基還原得到式(5)所示的化合物；式(5)所示的化合物的羥基發(fā)生溴代反應(yīng)得到式(6)所示的化合物；式(6)所示的化合物和式(7)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(8)所示的化合物。209、合成方案三210、211、r2n具有如本發(fā)明r2所述的定義，如c1-c6烷基等。212、式(8b)所示的化合物可以通過(guò)合成方案三制備得到：式(1b)所示的化合物和式(2b)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(3b)所示的化合物；式(3b)所示的化合物和式(4b)所示的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(5b)所示的化合物；式(5b)所示的化合物的羥基發(fā)生溴代反應(yīng)得到式(6b)所示的化合物；式(6b)213、所示的化合物和式(7)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(8b)所示的化合物。214、合成方案四215、216、式(8c)所示的化合物可以通過(guò)合成方案四制備得到：式(1c)所示的化合物和式(7c)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(9c)所示的化合物；式(9c)所示的化合物和式(10)所示的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(8c)所示的化合物。217、式(8d)所示的化合物可以通過(guò)合成方案四制備得到：式(1c)所示的化合物和式(7)所示的化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(9)所示的化合物；式(9)所示的化合物和式(10)所示的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(8d)所示的化合物。218、以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。219、中間體1：6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺鹽酸鹽220、221、參照專利申請(qǐng)wo2021013735中實(shí)施例7的中間體23的合成方法制備得到。222、實(shí)施例223、實(shí)施例1：5-(4-((8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶甲酰胺的合成224、225、步驟1)8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成226、向燒瓶中依次加入8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.80g,2.55mmol)和環(huán)丙基三氟硼酸鉀(0.75g,5.1mmol)，攪拌溶于1,4-二氧六環(huán)(20ml)，再加入磷酸鉀(1.62g,7.65mmol)的水溶液(4ml)，攪拌均勻，最后再加入pd(dppf)cl2(0.19g,0.26mmol)，氮?dú)庵脫Q，加熱至105℃反應(yīng)12h。冷卻至室溫，加水(15ml)淬滅，etoac(15ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(20ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(0.655g,93.46％)。227、ms(esi,pos.ion)m/z:275.20[m+h]+.228、步驟2)8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成229、向燒瓶中加入8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.45g,1.64mmol)，攪拌溶于dcm(9ml)，冷卻，冰浴下加入ddq(0.41g,1.80mmol)，移至室溫反應(yīng)過(guò)夜。減壓濃縮除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(18ml)淬滅，有固體析出，攪拌30min，過(guò)濾收集濾餅，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空干燥，得到灰白色固體(0.345g,77.24％)。230、ms(esi,pos.ion)m/z:273.20[m+h]+.231、步驟3)5-環(huán)丙基-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成232、向100ml瓶中依次加入8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.341g,1.25mmol)，thf(12.5ml)，冷卻，冰浴下分批次加入lah(0.098g,2.5mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。冷卻，冰浴下加入水(2.5ml)淬滅，再滴加稀鹽酸(1m)調(diào)節(jié)ph至3-4，thf(10ml)萃取，飽和食鹽水洗滌(20ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝9/1)，得到米白色固體(0.18g,62.42％)。233、ms(esi,pos.ion)m/z:231.2[m+h]+.234、步驟4)7-(溴甲基)-5-環(huán)丙基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成235、向燒瓶中加入5-環(huán)丙基-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.179g,0.78mmol)，dcm(10ml)，冷卻，冰浴下滴加三溴化磷(0.1ml,1.06mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)mtbe(10ml×2)洗滌，得到黃色固體(0.22g,99％)，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。236、步驟5)5-(4-((8-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶甲酰胺的合成237、向燒瓶中加入7-(溴甲基)-5-環(huán)丙基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.22g,0.75mmol)，6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺鹽酸鹽(0.29g,0.83mmol)和碘化鉀(0.025g,0.15mmol)，攪拌溶于acn(5ml)，冷卻，冰浴下緩慢滴加dipea(0.91ml,5.25mmol)，加熱至80℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌下有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，濾餅用mtbe洗滌(5ml×3)，水(5ml×3)洗滌，真空干燥，得到白色固體(0.184g,54.42％)。238、ms(esi,pos.ion)m/z:451.3[m+h]+；239、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.20(br,1h),8.41(s,1h),7.84(d,j＝6.8hz,1h),7.57(t,j＝9.3hz,1h),7.05(s,1h),6.66(s,1h),3.54(s,2h),3.20–3.12(m,4h),2.95(br,1h),2.77(d,j＝3.1hz,3h),2.61–2.53(m,4h),2.43(s,3h),1.08–0.78(m,4h).240、實(shí)施例2：6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成241、242、步驟1)4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成243、向燒瓶中加入4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(3.0g,14.07mmol)和dl-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.36g,16.88mmol)，攪拌溶于乙腈(30ml)，冷卻，冰浴下加入碳酸鉀(4.67g,33.77mmol)，加熱至70℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫，攪拌下加水(60ml)淬滅，有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，真空干燥，得到亮黃色固體(3.86g,92.57％)。244、ms(esi,pos.ion)m/z:297.20[m+h]+.245、步驟2)2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成246、向燒瓶中加入4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(2.0g,6.75mmol)，acoh(15ml)，鐵粉(1.51g,27mmol)，加熱至70℃反應(yīng)1h。冷卻至室溫，加水15ml淬滅，etoac萃取(20ml×2)萃取，合并有機(jī)相，水洗(10ml)，飽和食鹽水(10ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到黃色固體(1.58g,99.92％)。247、ms(esi,pos.ion)m/z:235.20[m+h]+.248、步驟3)8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成249、向燒瓶中加入2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(1.46g,6.23mmol)，溶于1,4-二氧六環(huán)(30ml)，冷卻，冰浴下加入nbs(1.13g,6.35mmol)，逐漸升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入飽和硫代硫酸鈉淬滅，etoac(40ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(30ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝2/1)，得到米白色固體(1.56g,79.93％)。250、1h?nmr(599mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.59(s,1h),7.62(s,1h),7.35(s,1h),6.39(s,1h),4.24(dd,j＝13.7,6.7hz,2h),4.06(dd,j＝12.4,6.3hz,1h),1.35–1.25(m,6h)；251、ms(esi,pos.ion)m/z:313.20[m+h]+.252、步驟4)2-甲基-3-氧代-8-苯基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成253、向燒瓶中依次加入8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.60g,1.92mmol)，苯硼酸(0.30g,2.50mmol)，pd(dppf)cl2(0.070g,0.096mmol)，碳酸鈉(0.41g,3.84mmol)，攪拌溶于1,4-二氧六環(huán)(12ml)和水(3ml)，加熱至105℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫，加水(25ml)淬滅，etoac(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝3/2)，得到棕色固體(0.54g,90.81％)。254、ms(esi,pos.ion)m/z:311.20[m+h]+.255、步驟5)2-甲基-3-氧代-8-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成256、向燒瓶中依次加入2-甲基-3-氧代-8-苯基-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.54g,1.74mmol)，攪拌溶于dcm(19ml)，冷卻，冰浴下加入ddq(0.43g,1.91mmol)，移至室溫反應(yīng)8h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(38ml)淬滅，攪拌2h，dcm(25ml×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到橙黃色固體(0.517g,96.37％)。257、ms(esi,pos.ion)m/z:309.20[m+h]+.258、步驟6)7-(羥甲基)-3-甲基-5-苯基喹喔啉-2(1h)-酮的合成259、向燒瓶中依次加入2-甲基-3-氧代-8-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.51g,1.64mmol)，攪拌溶于thf(16.4ml)，冷卻，冰浴下分批次加入lah(0.196g,5.01mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。冷卻，冰浴下加入水(5ml)淬滅，再滴加稀鹽酸(1m)調(diào)節(jié)ph至3-4，thf(25ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(30ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到白色固體(0.28g,63.57％)。260、ms(esi,pos.ion)m/z:267.40[m+h]+.261、步驟7)7-(溴甲基)-3-甲基-5-苯基喹喔啉-2(1h)-酮的合成262、向燒瓶中加入7-(羥甲基)-3-甲基-5-苯基喹喔啉-2(1h)-酮(0.15g,0.56mmol)，dcm(10ml)，冷卻，冰浴下滴加三溴化磷(0.08ml,0.85mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)mtbe(10ml×2)洗滌，得到黃色固體0.185g，直接進(jìn)行下一步。263、步驟8)6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成264、向燒瓶中加入7-(溴甲基)-3-甲基-5-苯基喹喔啉-2(1h)-酮(0.185g,0.56mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺鹽酸鹽(0.21g,0.62mmol)和碘化鉀(0.019g,0.11mmol)，攪拌溶于acn(4ml)，冷卻，冰浴下滴加dipea(0.68ml,3.92mmol)，加熱至80℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌下有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，濾餅依次用mtbe洗滌(4ml×3)，水(4ml×3)洗滌，真空干燥，得到白色固體(0.177g,64.73％)。265、ms(esi,pos.ion)m/z:487.20[m+h]+；266、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.32(br,1h),8.38(d,j＝4.2hz,1h),7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.57–7.52(m,3h),7.44(t,j＝7.2hz,2h),7.41–7.35(m,1h),7.25(d,j＝15.5hz,2h),3.64(s,2h),3.22–3.14(m,4h),2.75(d,j＝4.2hz,3h),2.63–2.55(m,4h),2.32(s,3h).267、實(shí)施例3：6-氟-5-(4-((8-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶甲酰胺的合成268、269、270、步驟1)(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)氨基丙酸甲酯的合成271、將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(10g,42.02mmol)，dl-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6.16g,44.12mmol)，dipea(16.29g,126.06mmol)加入mecn(120ml)中，室溫下反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入dcm(120ml)稀釋，用水(80ml)和飽和nacl溶液(80ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到黃色液體(13g,96％)。272、ms(esi,pos.ion)m/z:321.1[m+h]+.273、步驟2)7-溴-5-氟-3-甲基-3,4-二氫喹喔啉-2(1h)-酮的合成274、將(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)氨基丙酸甲酯(13.00g,40.49mmol)，鐵粉(13.57g,242.94mmol)，氯化銨(12.99g,242.94mmol)加入meoh(120ml)和水(40ml)中，60℃下反應(yīng)16h。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，加入水(100ml)攪拌1h，過(guò)濾，得到固體50℃下干燥12h。得到淡黃色固體(10.49g,90％)。275、ms(esi,pos.ion)m/z:259.0[m+h]+.276、步驟3)7-溴-5-氟-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成277、將ddq(9.16g,40.34mmol)加入7-溴-5-氟-3-甲基-3,4-二氫喹喔啉-2(1h)-酮(9.5g,36.67mmol)的dcm(150ml)溶液中，室溫下反應(yīng)2h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和nahco3溶液(400ml)攪拌，過(guò)濾得到固體，50℃真空干燥12h，得到淡黃色固體(9.0g,95％)。278、ms(esi,pos.ion)m/z:257.0[m+h]+.279、步驟4)7-溴-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成280、在0℃下，將nah(390mg,9.75mmol,60％)加入7-溴-5-氟-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(500mg,1.95mmol)和異丙醇(586mg,9.75mmol)的dmf(10ml)溶液中，加畢，室溫下反應(yīng)15h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/etoac(v/v)＝4/1)，得到淡黃色固體(400mg,69％)。281、ms(esi,pos.ion)m/z:297.1[m+h]+.282、步驟5)7-(羥基甲基)-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成283、將7-溴-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(1.20g,4.04mmol)，(三丁基錫)甲醇(1.43mg,4.44mmol)，xphos-pd-g2(318mg,0.40mmol)加入1,4-二氧六環(huán)(40ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃下反應(yīng)14h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(910mg,90％)。284、ms(esi,pos.ion)m/z:249.2[m+h]+.285、步驟6)7-(溴甲基)-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成286、將cbr4(602mg,1.81mmol)加7-(羥基甲基)-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(300mg,1.21mmol)，pph3(476mg,1.81mmol)的dcm(8ml)中，室溫下反應(yīng)18h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝1/1)，得到黃色固體(300mg,80％)。287、ms(esi,pos.ion)m/z:311.1[m+h]+.288、步驟7)6-氟-5-(4-((8-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶甲酰胺的合成289、將7-(溴甲基)-5-異丙氧基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(300mg,0.96mmol)，6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(297mg,1.25mmol)，dipea(496mg,3.84mmol)依次加入mecn(8ml)中，70℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入dcm(50ml)稀釋，用水(30ml)和飽和nacl溶液(30ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(130mg,29％)。290、ms(esi,pos.ion)m/z:469.3[m+h]+；291、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.15(s,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.62–7.51(m,1h),6.81(s,2h),4.79–4.73(m,1h),3.57(s,2h),3.23–3.10(m,4h),2.76(d,j＝4.6hz,3h),2.61–2.53(m,4h),2.37(s,3h),1.34(d,j＝6.0hz,6h).292、實(shí)施例4：6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-苯氧基-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成293、294、步驟1)7-溴-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮的合成295、將7-溴-5-氟-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(1.0g,3.89mmol)，苯酚(730mg,7.78mmol)，k2co3(1.61g,11.67mmol)加入dmf(12ml)溶液中，加畢，120℃下微波反應(yīng)18h。反應(yīng)液加入水(50ml)稀釋，析出固體，過(guò)濾得到固體，用meoh(5ml)和dcm(50ml)溶解，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/etoac(v/v)＝4/1)，得到淡黃色固體(300mg,23％)。296、ms(esi,pos.ion)m/z:331.1[m+h]+.297、步驟2)7-(羥基甲基)-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮的合成298、將7-溴-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮(300g,0.91mmol)，(三丁基錫)甲醇(321mg,1.00mmol)，xphos-pd-g2(71mg,0.09mmol)加入1,4-二氧六環(huán)(16ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃下反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(200mg,78％)。299、ms(esi,pos.ion)m/z:283.2[m+h]+.300、步驟3)7-(溴甲基)-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮的合成301、將cbr4(114mg,0.35mmol)加入7-(羥基甲基)-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮(65mg,0.23mmol)、pph3(90mg,0.35mmol)的dcm(6ml)中，室溫下反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，得到黃色固體(75mg,94％)。302、ms(esi,pos.ion)m/z:345.1[m+h]+.303、步驟4)6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-苯氧基-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成304、將7-(溴甲基)-3-甲基-5-苯氧基喹喔啉-2(1h)-酮(50mg,0.14mmol)，6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(43mg,0.18mmol)，dipea(72mg,0.56mmol)依次加入mecn(4ml)中，70℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入dcm(50ml)稀釋，用水(30ml)和飽和nacl溶液(30ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(25mg,34％)。305、ms(esi,pos.ion)m/z:503.3[m+h]+.306、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.37(s,1h),8.40(d,j＝4.7hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.56(dd,j＝10.5,8.2hz,1h),7.40(t,j＝7.9hz,2h),7.15(dd,j＝15.8,8.4hz,1h),7.09–7.01(m,3h),6.75(s,1h),3.55(s,2h),3.17–3.09(m,4h),2.77(d,j＝4.7hz,3h),2.59–2.53(m,4h),2.36(s,3h).307、實(shí)施例5：6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成308、309、310、步驟1)4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成311、將4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(6.42g,30.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸鉀(12.49g,90.36mmol)、dl-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(4.63g,33.13mmol)，加熱升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)，關(guān)閉反應(yīng)，反應(yīng)降溫至室溫，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得黃色固體(1.6g,17.9％)。312、ms(esi,pos.ion)m/z:297.4[m+h]+。313、步驟2)2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成314、將4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(1.5g,5.06mmol)、乙酸(10ml)、鐵粉(1.41g,25.30mmol)加入到反應(yīng)瓶，加熱升溫至80℃，反應(yīng)5小時(shí)，關(guān)閉反應(yīng)，反應(yīng)降溫至室溫，加入水(500ml)，用二氯甲烷(150ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體(1.10g,92.7％)。315、ms(esi,pos.ion)m/z:235.2[m+h]+。316、步驟3)8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成317、將2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.53g,2.27mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(10ml)，室溫?cái)嚢柘录尤雗-溴代琥珀酰亞胺(0.42g,2.37mmol)，反應(yīng)16小時(shí)，加入水(150ml)，用二氯甲烷(200ml)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體(0.52g,73.3％)。318、ms(esi,pos.ion)m/z:313.3[m+h]+。319、步驟4)8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成320、將8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.1g,0.32mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，室溫?cái)嚢柘录尤牖钚远趸i(0.2g,1.96mmol,85％)，攪拌室溫反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得淡黃色固體(0.078g,78.5％)。321、ms(esi,pos.ion)m/z:311.2[m+h]+。322、步驟5)2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯的合成323、將8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.084g,0.27mmol)、苯胺(0.038g,0.41mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯)]鈀(ii)(0.021g,0.027mmol)、2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(0.026g,0.054mmol)、叔丁醇鈉(0.052g,0.54mmol)、甲苯(5ml)加入到反應(yīng)瓶，置換氮?dú)?，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至100℃，反應(yīng)18小時(shí)，關(guān)閉反應(yīng)，降溫至室溫，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得黃色固體(0.04g,45.8％)。324、ms(esi,pos.ion)m/z:324.2[m+h]+。325、步驟6)7-(羥甲基)-3-甲基-5-(苯基氨基)喹喔啉-2(1h)-酮的合成326、將2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸乙酯(0.16g,0.49mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，0℃下，加入氫化鋁鋰(0.07g,1.85mmol)，加入完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)22h，加熱升溫至65℃再繼續(xù)反應(yīng)4.5h，關(guān)閉反應(yīng)，降溫至室溫，滴加水(0.5ml)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得黃色固體(0.05g,35.92％)。327、ms(esi,pos.ion)m/z:282.2[m+h]+。328、步驟7)2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲醛的合成329、將7-(羥甲基)-3-甲基-5-(苯基氨基)喹喔啉-2(1h)-酮(0.04g,0.14mmol)溶于四氫呋喃(2ml)、二氯甲烷(2ml)的混合溶液中，0℃下加入戴斯-馬丁試劑(0.12g,0.28mmol)，然后恢復(fù)至室溫反應(yīng)16小時(shí)，關(guān)閉反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(10ml)淋洗，將濾液濃縮得黃色油狀物(0.038g,95.6％)。330、ms(esi,pos.ion)m/z:280.2[m+h]+。331、步驟8)6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成332、將6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(0.05g,0.21mmol)溶于二氯甲烷(2ml)、甲醇(2ml)的混合溶液中，加入三乙胺(0.028g,0.28mmol)、2-甲基-3-氧代-8-(苯基氨基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲醛(0.038g,0.14mmol)、乙酸(0.0017g,0.028mmol)、氰基硼氫化鈉(0.026g,0.42mmol)，室溫下反應(yīng)20小時(shí)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得黃色固體(0.014g,20.5％)。333、ms(esi,pos.ion)m/z:502.3[m+h]+；334、hrms:calcd.for?c27h28fn7o2[m+h]+:502.2361,found:502.2368；335、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.19(s,1h),8.40(d,j＝4.9hz,1h),8.21(s,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.68–7.51(m,1h),7.34(d,j＝4.2hz,4h),7.05(s,1h),7.03–6.92(m,1h),6.65(s,1h),3.51(s,2h),3.19–3.12(m,4h),2.77(d,j＝4.7hz,3h),2.59–2.52(m,4h),2.44(s,3h).336、實(shí)施例6：6-氟-5-(4-((8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成337、338、339、步驟1)7-溴-5-(4-氟苯氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成340、將7-溴-5-氟-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.8g,3.11mmol,參考實(shí)施例3步驟3)、4-氟苯酚(1.05g,9.33mmol)、k2co3(1.29g,9.33mmol)加入dmso(12ml)溶液中，加畢，130℃下微波反應(yīng)16h。反應(yīng)液加入水(60ml)稀釋，析出固體，過(guò)濾得到固體，用甲醇(5ml)和二氯甲烷(50ml)溶解，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體(0.6g,55％)。341、ms(esi,pos.ion)m/z:349.2[m+h]+。342、步驟2)5-(4-氟苯氧基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成343、將7-溴-5-(4-氟苯氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(600mg,1.72mmol)、(三丁基錫基)甲醇(607mg,1.89mmol)、xphos-pd-g2(135mg,0.17mmol)加入1,4-二氧六環(huán)(16ml)中，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃下反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(350mg,68％)。344、ms(esi,pos.ion)m/z:301.2[m+h]+。345、步驟3)7-(溴甲基)-5-(4-氟苯氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成346、0℃下，將cbr4(776mg,2.34mmol)加入5-(4-氟苯氧基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(350mg,1.17mmol)、pph3(613mg,2.34mmol)的二氯甲烷(20ml)中，1h后，室溫下反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黃色固體(300mg,71％)。347、ms(esi,pos.ion)m/z:363.1[m+h]+。348、步驟4)6-氟-5-(4-((8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成349、將7-(溴甲基)-5-(4-氟苯氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(300mg,0.83mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(198mg,0.83mmol)、n,n-二異丙基乙胺(429mg,3.32mmol)依次加入乙腈(8ml)中，70℃下反應(yīng)3h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(30ml)和飽和nacl溶液(30ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，濾液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(260mg,60％)。350、ms(esi,pos.ion)m/z:521.3[m+h]+；351、hrms:calcd.for?c27h26f2n6o3[m+h]+:521.2034,found:521.2111；352、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.34(s,1h),8.37(d,j＝4.7hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.58–7.51(m,1h),7.22(t,j＝8.7hz,2h),7.12–7.05(m,2h),7.04(s,1h),6.71(s,1h),3.54(s,2h),3.17–3.09(m,4h),2.76(d,j＝4.7hz,3h),2.56–2.51(m,4h),2.36(s,3h).353、實(shí)施例7：6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成354、355、步驟1)8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成356、100ml反應(yīng)瓶中加入8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.31g,1.04mmol,參考實(shí)施例8步驟3))，攪拌溶于二氯甲烷(12ml)中，冷卻，冰浴下分批次加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.26g,1.14mmol)，攪拌均勻，移至室溫反應(yīng)4h。減壓濃縮除去溶劑，冷卻，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(24ml)淬滅，有固體析出，攪拌30min，過(guò)濾收集濾餅，濾餅用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空干燥，得棕紅色固體(0.18g,58.46％)。357、ms(esi,pos.ion)m/z:297.10,299.05[m+h]+。358、步驟2)5-溴-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成359、50ml反應(yīng)瓶中加入8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.18g,0.61mmol)，攪拌溶于四氫呋喃(9ml)中，冷卻，冰浴下加入氫化鋁鋰(0.070g,1.79mmol)，0℃下繼續(xù)反應(yīng)2h。冰浴下加水(1.79ml)淬滅，滴加1m稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至3-4，四氫呋喃(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得磚紅色固體(0.112g,68.70％)。360、ms(esi,pos.ion)m/z:269.20,271.15[m+h]+。361、步驟3)5-溴-7-(溴甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成362、100ml反應(yīng)瓶中加入5-溴-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.11g,0.41mmol)，二氯甲烷(10ml)，冷卻，冰浴下滴加三溴化磷(0.060ml,0.64mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫反應(yīng)過(guò)夜。減壓濃縮除去溶劑，得黃色固體產(chǎn)物(0.135g,99.5％),直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。363、步驟4)5-(4-((8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶酰胺的合成364、100ml反應(yīng)瓶中加入5-溴-7-(溴甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.135g,0.41mmol)，6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺鹽酸鹽(0.12g,0.45mmol)，碘化鉀(0.014g,0.082mmol)，攪拌溶于乙腈(2.5ml)中，冷卻，冰浴下緩慢滴加n,n-二異丙基乙胺(0.50ml,2.87mmol)，攪拌均勻，加熱至80℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，甲基叔丁基醚(2.5ml×2)洗滌，水(2.5ml×2)洗滌，真空干燥，得米白色固體(145mg,72.87％)。365、ms(esi,pos.ion)m/z:489.15,490.10[m+h]+。366、步驟5)6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成367、100ml反應(yīng)瓶中依次加入5-(4-((8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶酰胺(0.10g,0.20mmol)，三丁基丙炔錫烷(0.12g,0.36mmol)，攪拌溶于1,4-二氧六環(huán)(8ml)中，再加入xphos-pd-g2(0.024g,0.031mmol)，氮?dú)庵脫Q，加熱至90℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得白色固體(0.030g,32.73％)。368、ms(esi,pos.ion)m/z:449.40[m+h]+；369、hrms:calcd.for?c24h25fn6o2[m+h]+:449.2096,found:449.2128；370、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.32(s,1h),8.37(s,1h),7.85(s,1h),7.59(s,1h),7.31–7.22(m,2h),3.59(s,2h),3.21–3.13(m,4h),2.77(s,3h),2.59–2.53(m,4h),2.43(s,3h),2.14(s,3h).371、實(shí)施例8：6-氟-5-(4-((8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成372、373、步驟1)4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成374、室溫下，在4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10g,50.22mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入dl-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(9.81g,70.31mmol)和k2co3(17.35g,125.55mmol)，然后加熱至70℃反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得黃色固體產(chǎn)物(14g,98.78％)。375、ms(esi,pos.ion)m/z:283.1[m+h]+。376、步驟2)2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成377、室溫下，在4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(14g,49.60mmol)的醋酸(200ml)溶液中加入鐵粉(13.85g,248mmol)，加熱升溫至80℃攪拌反應(yīng)5h。待反應(yīng)液冷卻后加入水(500ml)，過(guò)濾，固體干燥后得黃色固體產(chǎn)物(8.5g,77.82％)。378、ms(esi,pos.ion)m/z:221.3[m+h]+。379、步驟3)8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成380、室溫下，在2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(4.5g,20.43mmol)的1,4-二氧六環(huán)(50ml)溶液中加入nbs(4.00g,22.47mmol)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h。在反應(yīng)液中加入水(150ml)，用二氯甲烷(150ml)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得黃色固體產(chǎn)物(4.5g,73.62％)。381、ms(esi,pos.ion)m/z:299.1,301.1[m+h]+。382、步驟4)8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成383、室溫下，在8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.6g,2.01mmol)的1,4-二氧六環(huán)(12ml)和水(3ml)的溶液中加入2-氟苯基硼酸頻那醇酯(0.37g,2.61mmol)、pd(dppf)cl2(0.074g,0.10mmol)和碳酸鈉(0.43g,4.02mmol)，置換n2后加熱到105℃反應(yīng)12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水(25ml)淬滅，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得黃色固體產(chǎn)物(0.4g,63.44％)。384、ms(esi,pos.ion)m/z:315.2[m+h]+。385、步驟5)8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成386、冰浴下，在8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.40g,1.27mmol)的二氯甲烷(12ml)的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.32g,1.40mmol)，然后慢慢恢復(fù)到室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(38ml)淬滅，攪拌2h，二氯甲烷(25ml×3)萃取，合并有機(jī)相，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得橙黃色固體產(chǎn)物(0.21g,52.84％)。387、ms(esi,pos.ion)m/z:313.1[m+h]+。388、步驟6)5-(2-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成389、冰浴下，在8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.21g,0.67mmol)的四氫呋喃(16.4ml)溶液中分批次加入氫化鋁鋰(0.080g,2.04mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。冷卻，冰浴下加入水(5ml)淬滅，再滴加1m稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至3-4，四氫呋喃(25ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固體(0.11g,57.54％)。390、ms(esi,pos.ion)m/z:285.2[m+h]+。391、步驟7)7-(溴甲基)-5-(2-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成392、冰浴下，將5-(2-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.16g,0.56mmol)，二氯甲烷(10ml)，然后滴加三溴化磷(0.056ml,0.59mmol)，攪拌反應(yīng)5min后移至室溫繼續(xù)反應(yīng)2h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)甲基叔丁基醚(10ml×2)洗滌，干燥后得黃色固體粗品(0.13g,96.77％)，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。393、ms(esi,pos.ion)m/z:347.1,349.1[m+h]+。394、步驟8)6-氟-5-(4-((8-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成395、室溫下，在7-(溴甲基)-5-(2-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.19g,0.55mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(0.13g,0.55mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.36g,2.75mmol)，然后加熱到70℃攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得黃色固體產(chǎn)物(0.029g,10.50％)。396、ms(esi,pos.ion)m/z:505.4[m+h]+；397、hrms:calcd.for?c27h26f2n6o2[m+h]+:505.2085,found:505.2186；398、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.34(s,1h),8.36(d,j＝5.7hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.56(t,j＝9.3hz,1h),7.48–7.39(m,2h),7.34(s,1h),7.32–7.24(m,2h),7.21(s,1h),3.67(s,2h),3.21–3.16(m,4h),2.77(d,j＝4.7hz,3h),2.63–2.58(m,4h),2.29(s,3h).399、實(shí)施例9：6-氟-5-(4-(((8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成400、401、步驟1)8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成402、室溫下，在8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.5g,5.01mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20ml)和水(5ml)溶液中加入(3-氟苯基)硼酸(0.45g,7.43mmol)、pd(dppf)cl2(0.18g,0.25mmol)和碳酸鈉(1.06g,10.02mmol)，然后置換氮?dú)?，升?05℃反應(yīng)10h。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，硅藻土過(guò)濾，有機(jī)相減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝90/10)得黃色固體產(chǎn)物(0.65g,41.24％)。403、ms(esi,pos.ion)m/z:315.1,316.2[m+h]+。404、步驟2)8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯405、0℃下，在8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.65g,2.07mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.56g,2.48mmol)，室溫，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(50ml×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，有機(jī)相減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得白色固體產(chǎn)物(0.55g,85.16％)。406、ms(esi,pos.ion)m/z:313.15[m+h]+。407、步驟3)5-(3-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成408、在0℃，n2下，向8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.55g,1.76mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢加入氫化鋁鋰(0.2g,5.28mmol)，在0℃攪拌5min，然后升至室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，在0℃下，依次加入水(0.2ml)，naoh水溶液(0.2ml,15％)，水(0.6ml)，攪拌10min。硅藻土過(guò)濾，將濾餅加水，加稀鹽酸(14ml,1m)溶解固體，二氯甲烷萃取(50ml×3)。無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得灰色固體產(chǎn)物(0.3g,59.92％)。409、ms(esi,pos.ion)m/z:285.2[m+h]+。410、步驟4)7-(溴甲基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成411、在冰浴下，向5-(3-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.3g,1.06mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中滴加三溴化磷(0.15ml,1.59mmol)，攪拌5-10min，隨后升至室溫反應(yīng)3h。減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝98/2)，得白色固體粉末(0.27g,73.70％)。412、ms(esi,pos.ion)m/z:347.15,349.15[m+h]+。413、步驟5)6-氟-5-(4-((8-(3-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成414、在室溫下，向7-(溴甲基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.27g,0.78mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碘化鉀(6.5mg,0.0039mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺(0.2g,0.86mmol)、n,n-二異丙基乙胺(1.03ml,6.24mmol)，攪拌5-10min，隨后升至室溫反應(yīng)5h。減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得白色固體粉末(0.15g,38.23％)。415、ms(esi,pos.ion)m/z:505.25[m+h]+；416、hrms:calcd.for?c27h26f2n6o2[m+h]+:505.2158,found:505.2191；417、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.34(s,1h),8.40–8.32(m,1h),7.87–7.80(m,1h),7.60–7.46(m,2h),7.44–7.38(m,2h),7.33–7.26(m,2h),7.26–7.19(m,1h),3.66(s,2h),3.22–3.14(m,4h),2.76(d,j＝4.8hz,3h),2.64–2.56(m,4h),2.34(s,3h).418、實(shí)施例10：6-氟-5-(4-((8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成419、420、步驟1)8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成421、100ml反應(yīng)瓶中依次加入8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.60g,2.01mmol)，4-氟苯硼酸(0.37g,2.61mmol)，pd(dppf)cl2(0.074g,0.10mmol)，碳酸鈉(0.43g,4.02mmol)，攪拌溶于1,4-二氧六環(huán)(12ml)和水(3ml)，氮?dú)庵脫Q，加熱至105℃反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，收集有機(jī)相，加水分層，乙酸乙酯(25ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得白色固體(0.383g,60.75％)。422、ms(esi,pos.ion)m/z:315.15[m+h]+。423、步驟2)8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成424、100ml反應(yīng)瓶中加入8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.38g,1.22mmol)，攪拌溶于二氯甲烷(12ml)，冷卻，冰浴下加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.30g,1.33mmol)，移至室溫反應(yīng)6h。減壓濃縮除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(24ml)淬滅，攪拌30min，有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空干燥，得棕黃色固體(0.30g,79.46％)。425、ms(esi,pos.ion)m/z:313.20[m+h]+。426、步驟3)5-(4-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成427、100ml反應(yīng)瓶中加入8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.30g,0.96mmol)，攪拌溶于四氫呋喃(11ml)，冷卻，冰浴下加入氫化鋁鋰(0.106g,2.71mmol)，逐漸升至室溫反應(yīng)過(guò)夜。冷卻，冰浴下加水(2.7ml)淬滅，再滴加1m稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至3-4，四氫呋喃(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得米白色固體(0.186g,68.11％)。428、ms(esi,pos.ion)m/z:285.20[m+h]+。429、步驟4)7-(溴甲基)-8-氟-5-(4-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成430、100ml反應(yīng)瓶中加入8-氟-5-(4-氟苯基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.186g,0.65mmol)，二氯甲烷(8.5ml)，冷卻，冰浴下滴加三溴化磷(0.079ml,0.85mmol)，攪拌至不再放熱，移至室溫反應(yīng)4h。減壓濃縮除去溶劑，得黃色固體粗品，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。431、步驟5)6-氟-5-(4-((8-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的合成432、100ml反應(yīng)瓶中加入7-(溴甲基)-8-氟-5-(4-氟苯基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.22g,0.63mmol)，6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺鹽酸鹽(0.19g,0.69mmol)，碘化鉀(0.021g,0.13mmol)，攪拌溶于乙腈(4ml)，冷卻，冰浴下滴加n,n-二異丙基乙胺(0.77ml,4.41mmol)，加熱至80℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫，有固體析出，過(guò)濾收集濾餅，濾餅用甲基叔丁基醚(4ml×3)洗滌，水(4ml×3)洗滌，真空干燥，得白色固體(0.19g,59.43％)。433、ms(esi,pos.ion)m/z:505.30[m+h]+；434、hrms:calcd.for?c27h26f2n6o2[m+h]+:505.2158,found:505.2160；435、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.36(s,1h),8.40(d,j＝4.8hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.66–7.53(m,3h),7.31–7.25(m,4h),3.66(s,2h),3.22–3.13(m,4h),2.77(d,j＝4.6hz,3h),2.63–2.55(m,4h),2.34(s,3h).436、實(shí)施例11：6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成437、438、步驟1)2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成439、在室溫下，在8-溴-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(1g,3.34mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20ml)和水(5ml)溶液中加入3-吡啶硼酸頻那醇酯(0.89g,4.34mmol)、pd(pph3)4(0.19g,0.17mmol)和k2co3(0.92g,6.68mmol)，然后置換氮?dú)猓?10℃反應(yīng)8h。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，硅藻土過(guò)濾，有機(jī)相減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得淺紅色固體產(chǎn)物(0.55g,55.33％)。440、ms(esi,pos.ion)m/z:298.25[m+h]+。441、步驟2)2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成442、在0℃下，在2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.55g,1.85mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.63g,2.78mmol)，室溫，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(50ml×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得白色固體產(chǎn)物(0.44g,80.55％)。443、ms(esi,pos.ion)m/z:296.15[m+h]+。444、步驟3)7-(羥甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)喹喔啉-2(1h)-酮的合成445、在0℃，n2下，向2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.44g,1.49mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢加入氫化鋁鋰(0.17g,4.47mmol)，在0℃攪拌5min，然后升至室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，在0℃下，加入水(0.2ml)，15％?naoh水溶液(0.2ml)，水(0.6ml)，攪拌10min。硅藻土過(guò)濾，二氯甲烷(50ml)和四氫呋喃(50ml)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得灰色固體產(chǎn)物(0.19g,47.71％)。446、ms(esi,neg.ion)m/z:266.15[m-h]-。447、步驟4)7-(溴甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)喹喔啉-2(1h)-酮的合成448、在冰浴下，向7-(羥甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)喹喔啉-2(1h)-酮(0.19g,0.71mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加三溴化磷(0.1ml,1.06mmol)攪拌5-10min，隨后升至室溫反應(yīng)3.5h。真空旋干直接投下一步反應(yīng)。449、步驟5)6-氟-n-甲基-5-(4-((2-甲基-3-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成450、在室溫下，向7-(溴甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)喹喔啉-2(1h)-酮(0.19g,0.58mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入碘化鉀(4.8mg,0.029mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺(0.17g,0.70mmol)、n,n-二異丙基乙胺(0.96ml,5.8mmol)，攪拌5-10min，隨后升至室溫反應(yīng)5h。真空旋干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得白色固體粉末(0.034g,12.12％)。451、ms(esi,pos.ion)m/z:488.20[m+h]+；452、hrms:calcd.for?c26h26fn7o2[m+h]+:488.5469,found:488.2227；453、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.36(s,1h),8.77(dd,j＝2.1,1.0hz,1h),8.57(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.38(q,j＝4.9hz,1h),8.02–7.95(m,1h),7.85–7.80(m,1h),7.56(dd,j＝10.6,8.1hz,1h),7.49(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.36–7.28(m,2h),3.67(s,2h),3.21–3.15(m,4h),2.75(d,j＝4.8hz,3h),2.63–2.56(m,4h),2.33(s,3h).454、實(shí)施例12：2-氟-n-甲基-1'-((2-甲基-3-氧代-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺的合成455、456、457、步驟1)5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯的合成458、將5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.00g,9.26mmol)、agf2(4.73g,32.41mmol)、乙腈(30ml)依次加入封管，室溫反應(yīng)48h，過(guò)濾，濾餅用ea(20ml)淋洗，減壓濃縮，將濃縮殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到白色固體(0.57g,26％)。459、ms(esi,pos.ion)m/z:234.0,236.0[m+h]+。460、步驟2)1’-叔丁基6-甲基2-氟-5',6’-二氫-[3,4’-聯(lián)吡啶]-1',6(2'h)-二羧酸鹽的合成461、將5-溴-6-氟吡啶-2-羧酸甲酯(0.5g,2.14mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(0.79g,2.57mmol)、碳酸鈉(0.91g,8.56mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)(0.15g,0.21mmol)和h2o(2ml)依次加入到1,4-二氧六環(huán)(20ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱升溫至85℃，反應(yīng)16h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入水(50ml)和ea(80ml)，萃取分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黃色固體(0.48g,66.8％)。462、ms(esi,pos.ion)m/z:337.4[m+h]+。463、步驟3)叔丁基2-氟-6-(甲基氨甲酰)-5',6'-二氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-1'(2'h)-羧酸鹽的合成464、將5-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-氟吡啶-2-羧酸甲酯(0.54g,1.61mmol)、甲醇(5ml)加入甲胺的甲醇溶液(10ml,2m)中，50℃封管反應(yīng)12h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得無(wú)色液體(0.38g,70.6％)。465、ms(esi,pos.ion)m/z:336.2[m+h]+。466、步驟4)2-氟-n-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺的合成467、將4-(2-氟-6-(甲基氨甲酰)吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.35g,1.04mmol)加入etoac(10ml)中，滴加hcl的乙酸乙酯溶液(1ml,4m)，室溫反應(yīng)5h。反應(yīng)液減壓濃縮得到褐色油狀產(chǎn)物(0.21g,85.5％)。468、ms(esi,pos.ion)m/z:236.3[m+h]+。469、步驟5)1'-((8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-n-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺的合成470、室溫下，在5-溴-7-(溴甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.49g,1.48mmol,參考實(shí)施例7步驟3))的乙腈(20ml)溶液中加入2-氟-n-甲基-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺(0.53g,2.22mmol)、n,n-二異丙基乙胺(3.06g,23.68mmol)和碘化鉀(0.012g,0.074mmol)，隨后升至80℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得黃色固體產(chǎn)物(0.32g,44.58％)。471、ms(esi,pos.ion)m/z:486.30,488.3[m+h]+。472、步驟6)2-氟-n-甲基-1'-((2-甲基-3-氧代-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺的合成473、室溫下，在1'-((8-溴-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-n-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺(0.15g,0.31mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20ml)溶液中加入三丁基丙炔錫烷(0.18g,0.56mmol)和xphos-pd-g2(0.037g,0.046mmol)，置換n2后加熱至90℃攪拌反應(yīng)12h。待反應(yīng)液冷卻至室溫后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得黃色固體產(chǎn)物(0.075g,54.58％)。474、ms(esi,pos.ion)m/z:446.5[m+h]+；475、hrms:calcd.for?c25h24fn5o2[m+h]+:446.1914,found:446.2001；476、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.31(s,1h),8.67–8.61(m,1h),8.09(t,j＝8.7hz,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.31(s,1h),7.24(s,1h),6.26(s,1h),3.64(s,2h),3.31–3.25(m,2h),3.16–3.12(m,2h),2.80(d,j＝4.8hz,3h),2.70–2.66(m,2h),2.42(s,3h),2.14(s,3h).477、實(shí)施例13：5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶酰胺的合成478、479、步驟1)7-溴-5-羥基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成480、將2,3-二氨基-5-溴苯酚(100mg,0.49mmol)、2-氧代丙酸甲酯(75mg,0.73mmol)和乙酸(29mg,0.49mmol)加入乙醇(6ml)溶液中，加畢，50℃下反應(yīng)8h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黃色固體(50mg,40％)。481、ms(esi,pos.ion)m/z:255.1[m+h]+。482、步驟2)7-溴-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成483、0℃下、將koh(881mg,15.70mmol)的水(6ml)溶液加入7-溴-5-羥基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(400mg,1.57mmol)的乙腈(16ml)溶液中，然后加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(2.10g,7.85mmol)，加畢室溫下反應(yīng)16h。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)稀釋，萃取分液，分出上層有機(jī)相，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固體(100mg,21％)。484、ms(esi,pos.ion)m/z:305.0[m+h]+。485、步驟3)5-(二氟甲氧基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成486、將7-溴-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(100mg,0.33mmol)、(三丁基錫基)甲醇(127mg,0.40mmol)、xphos-pd-g2(26mg,0.03mmol)加入1,4-二氧六環(huán)(4ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃下反應(yīng)3h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(50mg,60％)。487、ms(esi,pos.ion)m/z:257.1[m+h]+。488、步驟4)7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成489、0℃下，將cbr4(133mg,0.40mmol)加入5-(二氟甲氧基)-7-(羥甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(50mg,0.20mmol)、pph3(105mg,0.40mmol)的二氯甲烷(3ml)中，加畢，室溫下反應(yīng)4h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固體(40mg,64％)。490、ms(esi,pos.ion)m/z:319.1[m+h]+。491、步驟5)5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶酰胺的合成492、將7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(40mg,0.13mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(40mg,0.17mmol)、n,n-二異丙基乙胺(67mg,0.52mmol)依次加入乙腈(3ml)中，70℃下反應(yīng)3h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(30ml)和飽和nacl溶液(30ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到淡黃色固體(40mg,67％)。493、ms(esi,pos.ion)m/z:477.4[m+h]+；494、hrms:calcd.for?c22h23f3n6o3[m+h]+:477.1784,found:477.1880；495、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.57(s,1h),8.00(d,j＝8.2hz,1h),7.50(d,j＝4.4hz,1h),7.34–7.28(m,1h),7.19(s,1h),7.11(s,1h),6.99(t,j＝74.7hz,1h),3.65(s,2h),3.29–3.19(m,4h),3.00(d,j＝4.9hz,3h),2.72–2.64(m,4h),2.63(s,3h).496、實(shí)施例14?5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶甲酰胺497、498、步驟1)4-氯-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成499、室溫下，在4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(5g,21.59mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二氟氯乙酸鈉(9.87g,64.77mmol)，然后加熱至100℃攪拌反應(yīng)0.5h。待反應(yīng)液冷卻后加入水(100ml)，用ea(100ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝3/1)，得到白色固體產(chǎn)物(1.5g,24.67％)。500、ms(esi,pos.ion)m/z:282.4[m+h]+.501、步驟2)3-(二氟甲氧基)-4-((1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成502、室溫下，在4-氯-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.5g,5.33mmol)的dmf(10ml)溶液中加入2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(0.98g,6.40mmol)，然后繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)16h。將反應(yīng)液加入水(100ml)中，用ea(60ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(40ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝4/1)，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.47g,24.36％)。503、ms(esi,pos.ion)m/z:363.1[m+h]+；504、步驟3)8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成505、室溫下，在3-(二氟甲氧基)-4-((1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(0.45g,1.24mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入鐵粉(0.31g,5.58mmol)，然后加熱升溫至80℃攪拌反應(yīng)3.5h。反應(yīng)液冷卻后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入水(100ml)中，用dcm(100ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(40ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝1/1)，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.36g,96.52％)。506、ms(esi,pos.ion)m/z:301.2[m+h]+；507、步驟4)8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-羧酸甲酯的合成508、室溫下，在8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-羧酸甲酯(0.37g,1.23mmol)的dcm(5ml)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.31g,1.35mmol)，然后攪拌反應(yīng)3h。在反應(yīng)液中加入水(100ml)，用dcm(100ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(40ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝1/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.3g,81.08％)。509、ms(esi,pos.ion)m/z:299.1[m+h]+；510、步驟5)5-(二氟甲氧基)-3-乙基-7-(羥甲基)喹喔啉-2(1h)-酮的合成511、0℃下，在8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-羧酸甲酯(0.22g,0.74mmol)的thf(5ml)溶液中加入氫化鋁鋰(0.042g,1.11mmol)，然后繼續(xù)在0℃下攪拌反應(yīng)2.5h，用稀鹽酸(2m,1ml)淬滅反應(yīng)，ea(50ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝1/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.19g,95.32％)。512、ms(esi,pos.ion)m/z:271.2[m+h]+；513、步驟6)7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-乙基喹喔啉-2(1h)-酮的合成514、0℃下，在5-(二氟甲氧基)-3-乙基-7-(羥甲基)喹喔啉-2(1h)-酮(0.19g,0.70mmol)的dcm(5ml)溶液中加入三苯基膦(0.46g,1.75mmol)和四溴化碳(0.46g,1.4mmol)，然后慢慢恢復(fù)到室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16h。在反應(yīng)液中加入水(40ml×2)，用dcm(50ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/ea(v/v)＝2/1)，得到白色固體產(chǎn)物(0.17g,72.58％)。515、ms(esi,pos.ion)m/z:333.1[m+h]+；516、步驟7)5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基吡啶甲酰胺的合成517、室溫下，在7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-乙基喹喔啉-2(1h)-酮(0.080g,0.24mmol)的acn(20ml)溶液中加入6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(0.086g,0.36mmol)、dipea(0.093g,0.72mmol)和ki(0.002g,0.012mmol)，隨后升至80℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：ch2cl2/meoh(v/v)＝20/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.08g,67.92％)。518、ms(esi,pos.ion)m/z:491.3[m+h]+；519、1h?nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.42(s,1h),8.42–8.37(m,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.60–7.54(m,1h),7.37(t,j＝74.5hz,1h),7.15(s,1h),7.06(s,1h),3.61(s,2h),3.18(t,j＝4.8hz,4h),2.80(q,j＝7.3hz,2h),2.76(d,j＝4.8hz,3h),2.57(t,j＝4.4hz,4h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).520、實(shí)施例15?5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n,6-二甲基吡啶酰胺521、522、523、室溫下，在7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-乙基喹喔啉-2(1h)-酮(0.080g,0.24mmol)的acn(20ml)溶液中加入n,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(0.084g,0.36mmol)、dipea(0.093g,0.72mmol)和ki(0.002g,0.012mmol)，隨后升至80℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：ch2cl2/meoh(v/v)＝20/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.09g,77.03％)。524、ms(esi,pos.ion)m/z:487.3[m+h]+；525、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.41(s,1h),8.44–8.39(m,1h),7.79(d,j＝8.3hz,1h),7.51–7.45(m,1h),7.31(d,j＝74.6hz,1h),7.16(s,1h),7.07(s,1h),3.62(s,2h),3.01–2.90(m,4h),2.83–2.80(m,2h),2.80–2.78(m,3h),2.65–2.54(m,4h),2.48(s,3h),1.21(t,j＝7.3hz,3h).526、實(shí)施例166-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈527、528、步驟1)4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成529、在室溫下，向6-溴吡啶-3-腈(1.5g,8.20mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.53g,8.20mmol)、碳酸銫(5.34g,16.4mmol)的1,4-二氧六環(huán)(30ml)溶液中加入ruphos-pd-g3(0.48g,0.57mmol)，隨后置換n2，升至110℃反應(yīng)過(guò)夜，過(guò)硅藻土，濾液旋干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(洗脫劑：pe:ea(v/v)＝6:1)，得到黃色固體產(chǎn)物(1.7g,71.93％)。530、ms(esi,pos.ion)m/z:189.10[m+h-100]+.531、步驟2)6-(哌嗪-1-基)煙腈的合成532、在室溫下，向4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g,5.90mmol)的乙酸乙酯(25ml)，加入4m鹽酸二氧六環(huán)溶液(14.75ml,59.0mmol,4m)，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液直接過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，室溫烘干，得到淺黃色固體(0.65g,58.57％)。533、ms(esi,pos.ion)m/z:189.20[m+h]+.534、步驟3)6-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)煙腈的合成535、在室溫下，向7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.1g,0.31mmol)的乙腈(3ml)溶液，加入n,n-二異丙基乙胺(0.12g,0.93mmol)、6-(哌嗪-1-基)煙腈(0.088g,0.46mmol)，隨后隨后升至80℃。反應(yīng)液旋干，dcm(30ml)溶解殘余物，水洗(15ml×3)，有機(jī)相干燥，旋干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(dcm/meoh(v/v)＝95/5)得到粗產(chǎn)品，所得產(chǎn)物上重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物(0.11g,82.32％)。536、ms(esi,pos.ion)m/z:427.10[m+h]+；537、1h?nmr(599mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),8.47(d,j＝2.4hz,1h),7.84(dd,j＝9.1,2.4hz,1h),7.36(t,j＝74.5hz,1h),7.15–7.05(m,2h),6.92(d,j＝9.1hz,1h),3.69–3.65(m,4h),3.59(s,2h),2.49–2.46(m,4h),2.41(s,3h).538、實(shí)施例176-氯-5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶甲酰胺539、540、步驟1)4-(2-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成541、室溫下，在5-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯(5g,19.96mmol)、叔丁基哌嗪羧酸酯(4.09g,21.96mmol)和cs2co3(13.01g,39.92mmol)的1,4-二氧六環(huán)(100ml)溶液中加入ruphos?pdg3(0.83g,1.0mmol)，置換n2后加熱到80℃攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：pe/ea(v/v)＝1/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.2g,2.82％)。542、ms(esi,pos.ion)m/z:356.1[m+h]+；543、步驟2)4-(2-氯-6-(甲基氨基甲?；?吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成544、室溫下，在4-(2-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.18g,0.51mmol)的meoh(15ml)溶液中加入甲胺(0.48g,15.3mmol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：pe/ea(v/v)＝3/2)，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.15g,83.57％)。545、ms(esi,pos.ion)m/z:355.1[m+h]+；546、步驟3)6-氯-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成547、室溫下，在4-(2-氯-6-(甲基氨基甲?；?吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.15g,0.42mmol)的ea(10ml)溶液中加入鹽酸的1,4-二氧六環(huán)(4m,0.32ml,1.26mmol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)10h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：ch2cl2/meoh(v/v)＝10/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(0.10g,92.87％)。548、ms(esi,pos.ion)m/z:255.1[m+h]+；549、步驟4)6-氯-5-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶甲酰胺的合成550、在7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.1g,0.31mmol)的acn(10ml)溶液中加入6-氯-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(0.087g,0.34mmol)、n,n-二異丙基乙胺(0.12g,0.93mmol)和碘化鉀(0.0026g,0.015mmol)，然后加熱到80℃攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：ch2cl2/meoh(v/v)＝20/1)，得到白色固體產(chǎn)物(0.12g,77.69％)。551、ms(esi,pos.ion)m/z:493.2[m+h]+；552、1h?nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)12.43(s,1h),8.45–8.40(m,1h),7.94(d,j＝8.1hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.30(d,j＝74.5hz,1h),7.14(s,1h),7.07(s,1h),3.63(s,2h),3.15–3.08(m,4h),2.78(d,j＝4.8hz,3h),2.63–2.56(m,4h),2.41(s,3h).553、實(shí)施例183-氯-4-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈的合成554、555、步驟1)4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成556、在室溫下，向4-溴-3-氯苯腈(5g,23.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.30g,23.1mmol)、碳酸銫(15.05g,46.2mmol)的1,4-二氧六環(huán)(60ml)溶液中加入ruphos-pd-g3(1.35g,1.62mmol)，隨后置換n2，升至110℃反應(yīng)10h。反應(yīng)液冷卻后用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：pe/ea(v/v)＝10/1)，得到黃色固體產(chǎn)物(3.5g,47.09％)。557、ms(esi,pos.ion)m/z:266.13[m+h-56]+.558、步驟2)3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成559、在室溫下，向4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,3.11mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，加入鹽酸-二氧六環(huán)溶液(1.13g,31.10mmol,4m)，室溫反應(yīng)10h。停止反應(yīng)，反應(yīng)液直接過(guò)濾得固體產(chǎn)物，室溫烘干，得到黃色固體產(chǎn)物(0.3g,43.55％)。560、步驟3)3-氯-4-(4-((8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈的合成561、在室溫下，向7-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.08g,0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液，加入n,n-二異丙基乙胺(0.097g,0.75mmol)、3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(0.083g,0.38mmol)，隨后隨后升至80℃，反應(yīng)2h。反應(yīng)液旋干，二氯甲烷(30ml)溶解殘余物，水洗(15ml×3)，有機(jī)相干燥，旋干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝40/1)，得到白色固體產(chǎn)物(0.07g,60.71％)。562、ms(esi,pos.ion)m/z:460.13[m+h]+；563、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.75(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.75(t,j＝74.4,1h),7.25(d,j＝8.5hz,1h),7.16–7.03(m,2h),3.61(s,2h),3.19–3.04(m,4h),2.64–2.53(m,4h),2.41(s,3h).564、實(shí)施例195-(4-((7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基煙酰胺565、566、步驟1)2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成567、將4-氟-2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(3.0g,13.94mmol)、k2co3(21.31g,16.73mmol)加入dmf(20ml)中，再加入二氟氯乙酸鈉(6.38g,41.82mmol)，80℃下反應(yīng)21h。反應(yīng)液加入etoac(100ml)稀釋，用水(50ml×3)洗滌，再用飽和nacl溶液(50ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝8/1)，得到淡黃色液體(1.5g，40.57％)。568、ms(esi,pos.ion)m/z:266.1[m+h]+.569、步驟2)2-(二氟甲氧基)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成570、將2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,3.77mmol)、dl-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.05g,7.54mmol)、dipea(1.95g,15.08mmol)加入1,4-二氧六環(huán)(12ml)中，100℃下反應(yīng)12h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝4/1)，得到黃色液體(940mg，71.57％)。571、ms(esi,pos.ion)m/z:349.2[m+h]+；572、步驟3)7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成573、將2-(二氟甲氧基)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(940mg,2.70mmol)、fe(904mg,16.20mmol)、nh4cl(866mg,16.20mmol)加入meoh(16ml)和水(6ml)的混合液中，70℃下反應(yīng)15h。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，加入etoac(80ml)和水(40ml)萃取分液，有機(jī)相用飽和nacl溶液(40ml)洗滌，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/etoac(v/v)＝3/1)，得到淡黃色固體(510mg，66％)。574、ms(esi,pos.ion)m/z:287.2[m+h]+；575、步驟4)7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯的合成576、將7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(500mg,1.75mmol)、ddq(476mg,2.10mmol)加入dcm(16ml)中，室溫下反應(yīng)15h。反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和nahco3(60ml)堿化，過(guò)濾，得到固體，加入meoh和dcm混合液(3ml/30ml)溶解，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/etoac(v/v)＝3/1)，得到白色固體(285mg，57.4％)。577、ms(esi,pos.ion)m/z:285.2[m+h]+；578、步驟5)6-(二氟甲氧基)-7-(羥基甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成579、將7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(280mg,0.98mmol)、lialh4(74mg,1.96mmol)加入thf(10ml)溶液中，室溫下反應(yīng)15h。反應(yīng)液加入meoh(2ml)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到白色固體(60mg，24％)。580、ms(esi,pos.ion)m/z:257.2[m+h]+；581、步驟6)7-(溴甲基)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的合成582、0℃下，將cbr4(44mg,0.13mmol)加入6-(二氟甲氧基)-7-(羥基甲基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(17mg,0.07mmol)、pph3(35mg,0.13mmol)的dcm(4ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下反應(yīng)15h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(pe/etoac(v/v)＝1/1)，得到白色固體(5mg，24％)。583、ms(esi,pos.ion)m/z:319.1[m+h]+；584、步驟7)5-(4-((7-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-n-甲基煙酰胺的合成585、將7-(溴甲基)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(5mg,0.01mmol)、6-氟-n-甲基-5-(哌嗪-1-基)煙酰胺(8mg,0.03mmol)、dipea(12mg,0.10mmol)依次加入acn(2ml)中，70℃下反應(yīng)6h。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到白色固體(3mg，40％)。586、ms(esi,pos.ion)m/z:477.1[m+h]+；587、1h?nmr(600mhz,cdcl3)δ10.62(s,1h),8.00(d,j＝7.9hz,1h),7.61(s,1h),7.51(dd,j＝10.3,5.2hz,1h),7.36(s,1h),7.29(dd,j＝9.7,8.5hz,1h),6.61(t,j＝73.9hz,1h),3.71(s,2h),3.25–3.20(m,4h),3.00(d,j＝5.1hz,3h),2.73–2.69(m,4h),2.60(s,3h).588、生物試驗(yàn)589、實(shí)施例a：評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)parp1和parp2的酶活性抑制作用590、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模翰捎胑lisa的方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)parp1和parp2的酶活性抑制作用。591、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)要流程：592、1.準(zhǔn)備組蛋白包被的384孔板：每孔加入25μl組蛋白溶液，4℃孵育過(guò)夜。593、2.準(zhǔn)備pbst緩沖液、封閉緩沖液(在pbs緩沖溶液中加入5％?bsa和0.05％?tween-20)和檢測(cè)緩沖液(20mm?hepes?ph7.5+100mm?nacl+2mm?dtt+0.002％?tween-20+0.1％bsa)。594、3.使用pbst緩沖液清洗包被有組蛋白的384孔板3次，用50μl封閉緩沖液常溫封閉1h，使用pbst緩沖液清洗384孔板3次。595、4.將測(cè)試化合物用dmso配制成2000倍的母液，取50nl的母液加入到19.95μl檢測(cè)緩沖液混勻，將5μl梯度稀釋好的測(cè)試化合物轉(zhuǎn)移到每個(gè)孔中。596、5.酶促反應(yīng)(parp1)：parp1&dna?mix于25℃預(yù)孵育10分鐘，加入10μl?parp1&dnamix到每個(gè)孔中與測(cè)試化合物在室溫下孵育10分鐘，每孔加入10μl?2.5×nad+25℃孵育60分鐘，使用pbst緩沖液清洗384孔板3次。597、酶促反應(yīng)(parp2)：parp2于25℃預(yù)孵育10分鐘，加入10μl?parp2到每個(gè)孔中與測(cè)試化合物在室溫下孵育10分鐘，每孔加入10μl?2.5×biotin-nad+，25℃孵育90分鐘，使用pbst緩沖液清洗384孔板3次。598、6.檢測(cè)(parp1)：加入20μl?anti-poly/mono-adp?ribose?rabbit?mab(多聚或單adp核糖兔單克隆抗體)室溫孵育1.5小時(shí)，并使用pbst緩沖液清洗384孔板3次，加入20μl稀釋的(用封閉緩沖液按1:2000稀釋該抗體)anti-rabbit?igg,hrp-linked?antibody室溫孵育1小時(shí)，然后使用pbst緩沖液洗滌384孔板3次，添加25μlfemto-ecl?substrate?a和femto-ecl?substrate?b(1:1)混合物。599、檢測(cè)(parp2)：加入25μl的stre-hrp室溫孵育1小時(shí)，并使用pbs緩沖液清洗384孔板3次，添加25μlfemto-ecl?substrate?a和femto-ecl?substrate?b(1:1)混合物。600、7.采用envision多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度。601、8.數(shù)據(jù)處理602、在excel中使用公式(1)計(jì)算抑制率。603、公式(1)：inh％＝(max-signal)/(max-min)*100604、在xl-fit中使用公式(2)擬合的數(shù)據(jù)以獲得ic50值。605、公式(2)：y＝底部+(頂部-底部)/(1+(ic50/x)*hillslope)；其中，y是抑制百分比，x是化合物濃度。606、本實(shí)驗(yàn)采用olaparib和azd5305作為陽(yáng)性對(duì)照藥，以確保實(shí)驗(yàn)體系正常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表a。607、表a：本發(fā)明化合物對(duì)parp1和parp2的酶活性抑制作用測(cè)定結(jié)果608、609、610、由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明大部分化合物具有較強(qiáng)的parp1酶活性抑制作用，個(gè)別化合物對(duì)parp1和parp2都具有較強(qiáng)的抑制作用。611、實(shí)施例b：評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)dld-1brca2(-/-)細(xì)胞增殖抑制作用612、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模菏褂胏tg的方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)dld-1brca2(-/-)細(xì)胞增殖抑制作用。613、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)要流程：614、1.細(xì)胞前處理：dld-1brca2(-/-)細(xì)胞培養(yǎng)于生長(zhǎng)培養(yǎng)基1640+10％fbs(胎牛血清)+1％penicillin-streptomycin(青霉素-鏈霉素)，對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞用胰酶-edta消化，離心重懸后將dld-1brca2(-/-)以1,000細(xì)胞/孔鋪板于無(wú)菌的96孔壁不透明板，每孔75μl。鋪板后細(xì)胞培養(yǎng)板于37℃，5％?co2培養(yǎng)過(guò)夜貼壁后進(jìn)行受試化合物處理。615、2.dld-1brca2(-/-)細(xì)胞藥物處理：受試化合物用dmso配制成10mm母液，用生長(zhǎng)培養(yǎng)基將受試化合物稀釋成4×工作液(受試化合物以40μm起始，4倍稀釋9個(gè)濃度)，然后每孔加入25μl?4×工作液，使受試化合物的終濃度依次為10000，2500，625，156，39，9.7，2.4，0.61，0.152nm，同時(shí)設(shè)置含相同dmso濃度的空白對(duì)照孔，每個(gè)濃度設(shè)置3個(gè)復(fù)孔。加受試化合物后置于5％?co2，37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)7天。616、3.培養(yǎng)結(jié)束后，每孔加入100μlreagent，測(cè)定熒光強(qiáng)度，用graphpad軟件擬合曲線，計(jì)算細(xì)胞增殖抑制的ic50值。617、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的dld-1brca2(-/-)細(xì)胞增殖抑制作用。618、實(shí)施例c：評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物在人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性619、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模菏褂胠c-ms/ms的方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物在人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性。620、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)要流程：在37℃條件下，將測(cè)試化合物和人或大鼠肝微粒體置于0.1m磷酸鉀緩沖液(ph＝7.4±0.1)中共同孵育，通過(guò)測(cè)定不同孵育時(shí)間的測(cè)試化合物的濃度，在graphpad?prism?5.01中以“化合物相對(duì)含量”對(duì)“孵育時(shí)間”作圖求算出化合物的半衰期，并計(jì)算內(nèi)在清除率。實(shí)驗(yàn)體系參見(jiàn)表1：621、表1:實(shí)驗(yàn)體系622、623、624、經(jīng)lc/ms/ms分析得出樣品峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比值，將0min點(diǎn)的化合物含量看作100％，計(jì)算出各時(shí)間點(diǎn)化合物的相對(duì)含量。以“化合物相對(duì)含量”對(duì)“孵育時(shí)間”作圖求算出化合物的半衰期，并計(jì)算內(nèi)在清除率。625、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有更長(zhǎng)的半衰期，更低的清除率。因此，本發(fā)明化合物在人肝微粒體中具有更高的穩(wěn)定性。626、實(shí)施例d：大鼠、小鼠、犬和猴靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)明人在大鼠、小鼠、犬和猴體內(nèi)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。其中，動(dòng)物信息詳見(jiàn)表2。627、表2：本發(fā)明受試動(dòng)物信息表628、 種系 等級(jí) 性別 體重 年齡 來(lái)源 sd大鼠 spf 雄性 180-350g 6-11周 湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司 balb/c小鼠 spf 雄性 18-30g 6-8周 湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司 beagle犬 普通級(jí) 雄性 7～12kg 6-12月 北京瑪斯生物技術(shù)有限公司 食蟹猴 普通級(jí) 雄性 2.5～6.0kg 3-6歲 廣州華珍生物科技有限公司 629、實(shí)驗(yàn)方法630、將本發(fā)明化合物以5％dmso+30％peg400+65％生理鹽水、10％dmso+10％kolliphor?hs15+80％saline、10％dmso+89％(25％sbe-b-cd)+(2％hcl)、20％peg400+80％滅菌注射用水或10％dma+10％hs15+30％peg400+50％滅菌注射用水溶液形式，對(duì)受試動(dòng)物進(jìn)行給藥，給藥前動(dòng)物禁食12h，自由飲水。對(duì)于靜脈注射給藥組，給藥劑量為1mg/kg，給藥后在以下時(shí)間點(diǎn)靜脈取血(取血量約0.15ml)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管內(nèi)預(yù)先加入edta-k2作為抗凝劑，血樣在12,000rpm下離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存。對(duì)于灌胃給藥組，給藥劑量為1mg/kg(小鼠、犬和猴)或5mg/kg(大鼠)，給藥后在以下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行靜脈取血(取血量約0.15ml)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管內(nèi)預(yù)先加入edta-k2作為抗凝劑，血樣在12,000rpm下離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存。631、對(duì)上述收集的血漿樣品進(jìn)行處理(冰凍血漿于室溫下融化后，渦旋15s混勻，取10-20μl血漿，加入含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液120-150μl，渦旋5min混勻，4,000rpm下離心5分鐘，取上清液100μl，加入120-150μl/水(v/v＝1/1)混勻)后，采用lc-ms/ms分析血漿中化合物的濃度。分析結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在大鼠、小鼠、犬和猴體內(nèi)均具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。說(shuō)明本發(fā)明化合物成藥性更好，具有更好的臨床應(yīng)用前景。632、實(shí)施例e：評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)mda-mb-436細(xì)胞增殖抑制作用633、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)mda-mb-436細(xì)胞增殖抑制作用。634、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)要流程：635、1.細(xì)胞前處理：mda-mb-436細(xì)胞培養(yǎng)于生長(zhǎng)培養(yǎng)基dmem+10％fbs+1％雙抗+1％its+16μg/ml?glutathione，對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞用胰酶-edta消化，離心重懸后以mda-mb-436以500-1000細(xì)胞/孔鋪板于無(wú)菌的96孔壁不透明板，每孔90μl。鋪板后細(xì)胞培養(yǎng)板于37℃，5％?co2培養(yǎng)過(guò)夜貼壁后進(jìn)行藥物處理。636、2.mda-mb-436細(xì)胞藥物處理：受試化合物用dmso配制成10mm母液，用生長(zhǎng)培養(yǎng)基將藥物稀釋成10×工作液(化合物以100μm起始，4倍稀釋9個(gè)濃度)，然后每孔加入10μl?10×工作液，使藥物的終濃度依次為10000，2500，625，156，39，9.7，2.4，0.61，0.152nm，同時(shí)設(shè)置含相同dmso濃度的空白對(duì)照孔，每個(gè)濃度設(shè)置3個(gè)復(fù)孔。加藥后置于5％?co2，37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)7day。637、3.培養(yǎng)結(jié)束后，每孔加入100μlreagent，測(cè)定luminescence，用graphpad軟件擬合曲線，計(jì)算細(xì)胞增殖抑制的ic50值。638、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的mda-mb-436細(xì)胞增殖抑制作用。639、在本說(shuō)明書的描述中，參考術(shù)語(yǔ)“一個(gè)實(shí)施例”、“一實(shí)施方案”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例、實(shí)施方案或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中。在本說(shuō)明書中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例、實(shí)施方案或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說(shuō)明書中描述的不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例以及不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。640、盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12