本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種嘧啶酮衍生物或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多種因素可導(dǎo)致dna發(fā)生損傷，損傷因素可分為內(nèi)源性和外源性，其中內(nèi)源性損傷包括復(fù)制分叉停滯、活性氧等，外源性損傷包括紫外線、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等。dna損傷會進(jìn)一步誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生dna損傷反應(yīng)(ddr)，對抗損傷帶來的影響，避免損傷引起的疾病如癌癥的發(fā)生，保持基因組完整性。ddr涉及多種機(jī)制和通路，其中包括各種檢查點(diǎn)途徑的激活，如g1、s、g2和m期檢查點(diǎn)，這些檢查點(diǎn)在細(xì)胞不同周期階段調(diào)節(jié)特定的dna修復(fù)機(jī)制。ccne1基因編碼cyclin?el蛋白，cyclin?el與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(cdk2)形成復(fù)合物調(diào)控細(xì)胞g1-s期轉(zhuǎn)換，在多種腫瘤中觀察到ccne1的基因擴(kuò)增和/或cyclin?el的異常表達(dá)，ccne1基因擴(kuò)增和/或cyclin?el高表達(dá)迫使癌癥細(xì)胞過早進(jìn)入s期，造成細(xì)胞復(fù)制壓力。

2、wee激酶家族是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的重要激酶家族，其成員包括wee1(wee1a和wee1b)和pkmyt1。二者在生物學(xué)功能和細(xì)胞定位中有區(qū)別。wee1位于細(xì)胞核中，主要參與磷酸化細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(cdk1)和cdk2的tyr15殘基，對cdk1和cdk2的活性進(jìn)行調(diào)控。pkmyt1具有膜相關(guān)性，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，主要功能為參與磷酸化cdk1的thr14和tyr15，調(diào)控cdk1的活性，從而調(diào)控細(xì)胞g2-m期檢查點(diǎn)，影響細(xì)胞周期進(jìn)展。對于dna修復(fù)，許多癌癥細(xì)胞因?yàn)閜53突變引起g1檢查點(diǎn)機(jī)制缺陷，從而完全依賴g2檢查點(diǎn)，因此，抑制pkmyt1、干預(yù)g2檢查點(diǎn)，對于各類腫瘤，尤其對于包含ccne1擴(kuò)增等基因突變引起細(xì)胞周期紊亂、發(fā)生ddr的腫瘤有較好的抑制作用，pkmyt1抑制劑有望成為ddr療法的新策略與途徑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種能夠抑制pkmyt1過度表達(dá)的嘧啶酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。

2、本發(fā)明提供一種能夠抑制pkmyt1過度表達(dá)的式(i)化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，式(i)化合物為：

3、

4、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基；

5、a選自苯基、萘基或4-10元雜芳基，所述4-10元雜芳基至少含有1個n；

6、r3各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基，所述3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基任選地被1至3個選自c1-6烷基、鹵素或羥基的取代基取代；

7、r4選自h、鹵素或c1-6烷基；

8、n選自0、1、2或3。

9、本技術(shù)的一個或多個實(shí)施方式中，所述的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，具有式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)：

10、

11、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基；

12、a為4-8元雜芳基，所述4-8元雜芳基至少含有1個n；

13、r3各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-8元環(huán)烷基、c1-6鹵代烷基或3-8元雜環(huán)烷基，所述3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基任選地被c1-6烷基、鹵素或羥基取代；

14、n選自0、1、2或3。

15、本技術(shù)的一個或多個實(shí)施方式中，所述的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，具有式(i-2)所示的結(jié)構(gòu)：

16、

17、其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基；

18、a為4-8元雜芳基，所述4-8元雜芳基至少含有1個n；

19、r3選自c1-3烷基、3-6元環(huán)烷基、c1-3鹵代烷基或3-6元雜環(huán)烷基，所述3-6元雜環(huán)烷基任選地被c1-3烷基、鹵素或羥基取代。

20、本技術(shù)的一個或多個實(shí)施方式中，所述化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

21、a選自苯基、

22、本技術(shù)的一個或多個實(shí)施方式中，所述化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，選自但不限于以下結(jié)構(gòu)：

23、

24、

25、

26、本技術(shù)一個或多個實(shí)施方式提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：

27、(1)本技術(shù)的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶；

28、(2)任選的一種或者多種其他活性成分；以及

29、(3)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

30、本技術(shù)一個或多個實(shí)施方式提供了本技術(shù)的藥物組合物或者所述的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、氘代物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在制備抗腫瘤藥物中的用途。

31、除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

32、本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

33、“烷基”是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個碳原子的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；當(dāng)烷基被取代基時，可以任選進(jìn)一步被1個或者多個取代基所取代?！巴檠趸笔侵竿榛兄辽?個碳原子被氧原子取代所形成的基團(tuán)。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的“烷基”定義相同。

34、“烷氧基”是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團(tuán)。非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的“烷基”定義相同。

35、“雜芳基”是指取代的或未取代的芳香環(huán)，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環(huán)、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環(huán)或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環(huán)體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選5至8元雜芳基，雜芳基的環(huán)中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)例包括環(huán)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。雜芳基任選進(jìn)一步被1個或多個取代基所取代。

36、“環(huán)烷基”是指飽和的環(huán)烴基，其環(huán)可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環(huán)、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環(huán)或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環(huán)體系，環(huán)碳原子優(yōu)選3至10個碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選3至8個碳原子?！碍h(huán)烷基”非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、1,5-環(huán)辛二烯基、1,4-環(huán)己二烯基和環(huán)庚三烯基等。當(dāng)環(huán)烷基被取代時，可以任選進(jìn)一步被1個或者多個取代基所取代。

37、“雜環(huán)烷基”是指取代的或未取代的飽和非芳香環(huán)基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環(huán)、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環(huán)或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環(huán)體系，且包含1、2或3個選自n、o或s的雜原子，優(yōu)選3至8元雜環(huán)基?！半s環(huán)烷基”的環(huán)中選擇性取代的1、2或3個n、s可被氧化成各種氧化態(tài)；“雜環(huán)烷基”可以連接在雜原子或者碳原子上；“雜環(huán)烷基”可以為橋環(huán)或者螺環(huán)?！半s環(huán)烷基”非限制性實(shí)例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、哌啶基、哌?；?、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。

38、當(dāng)上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或者“雜環(huán)烷基”被取代時，可以選進(jìn)一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自f、cl、br、i、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)nrq4rq5、c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-oc(＝o)c5-10雜芳基、-c(＝o)oc5-10雜芳基、-oc(＝o)c3-8雜環(huán)烷基、-c(＝o)oc3-8雜環(huán)烷基、-oc(＝o)c3-8環(huán)烷基、-c(＝o)oc3-8環(huán)烷基、-nhc(＝o)c3-8雜環(huán)烷基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c3-8環(huán)烷基、-nhc(＝o)c3-8雜環(huán)烷基、-nhc(＝o)c2-6烯基或者-nhc(＝o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c3-8雜環(huán)烷基或者-nhc(＝o)c3-8環(huán)烷基任選進(jìn)一步被1至3個選自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者＝o的取代基所取代；rq1選自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；rq2、rq3選自h或者c1-6烷基；其中，rq4、rq5選自h、c1-6烷基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-s(＝o)2nrq2rq3、-c(＝o)rq1或者-c(＝o)nrq2rq3，其中所述的c1-6烷基任選進(jìn)一步被1個或者多個選自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、c3-8環(huán)烷基或者c3-8雜環(huán)烷基的取代基所取代；或者rq4與rq5及n原子形成一個3至8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以含有1個或者多個選自n、o或者s的雜原子。

39、鹵素包括f、cl、br和i。

40、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

41、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

42、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

43、“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實(shí)施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

44、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

45、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

46、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

47、“任選”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“任選地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。