本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種雜環(huán)羰基類衍生物調(diào)節(jié)劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、本發(fā)明的目的是提供有助于治療或預(yù)防此類疾病的化合物，并改善治療特性。

2、精神分裂癥是一種嚴重的、復(fù)雜的、使人衰弱的心理健康障礙，具有一系列癥狀，包括妄想、幻覺、言語或行為紊亂、言語遲緩和情感遲鈍。精神分裂癥也常伴有嚴重的認知障礙，這進一步限制了患者工作和維持人際關(guān)系的能力。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計，精神分裂癥在全世界影響著超過2300萬人，精神分裂癥的終生患病率在3.8‰-8.4‰，發(fā)病最常見于青春期晚期，治療面臨的挑戰(zhàn)主要是服藥依從性低和高復(fù)發(fā)。只有20％的患者報告良好的治療結(jié)果，藥物依從性差，18個月內(nèi)的依從率約為60％，停藥率為74％，停藥的患者1年復(fù)發(fā)率高達77％，2年復(fù)發(fā)率高達90％。與普通人群相比，精神分裂癥患者的預(yù)期壽命縮短了10至25年。

3、毒蕈堿受體(muscarinic)屬于乙酰膽堿受體，是典型的gpcrs，共有m1-5五種亞型。其中和g蛋白耦聯(lián)的m4主要表達在大腦皮層，紋狀體，下丘腦和海馬體中。2018年naturegenetics一項關(guān)于精神分裂癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究(11260例病例和24542例對照)顯示m4基因突變和疾病具有顯著相關(guān)性。

4、膽堿能神經(jīng)元傳導(dǎo)對于認知功能至關(guān)重要，其受體拮抗劑會導(dǎo)致嚴重的記憶障礙。在精神分裂癥中，紋狀體和伏隔核中過高的多巴胺被認為與疾病相關(guān)，故阻斷多巴胺d2受體是目前的有效治療策略。一些新開發(fā)的m4特異陽性異構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pams)增強了內(nèi)源性激動劑乙酰膽堿的作用，揭示了毒蕈堿乙酰膽堿受體參與控制海馬體中參與認知的關(guān)鍵突觸和紋狀體釋放多巴胺。

5、在最近的研究中m4?pams可以減少野生型小鼠在安非他明治療后的紋狀體多巴胺釋放，更進一步的體內(nèi)研究顯示m4?pam?vu0467154改善了nmda受體拮抗劑mk-801誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)障礙。

6、靶向m4受體的pam?cvl-231目前處于ii期臨床，其ib期臨床試驗顯示總體耐受性良好；六周給藥后，30mg/1天/1次和20mg/1天/2次的劑量均顯示出顯著抗精神病活性，與安慰劑組相比，30mg/1天/1次組的陽性和陰性綜合征量表(panss)總分從基線檢查時平均降低19.5分，20mg/1天/2次組的panss總分較基線平均降低17.9分，具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。

7、通過使用特異的pam激活紋狀體和海馬體中的m4受體可以顯著改善紋狀體中的高多巴胺狀態(tài)和海馬體的過度刺激狀態(tài)，為精神分裂癥的精神癥狀和認知障礙提供治療。因此調(diào)節(jié)m4受體活性是治療或預(yù)防m(xù)4失調(diào)介導(dǎo)的精神分裂的有效策略。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

2、

3、其中：

4、x1選自cr11或n；

5、x2選自cr22或n；

6、x3選自cr33或n；

7、x4選自cr44或n；

8、x5選自cr55或n；

9、r11、r22、r33、r44、r1、r2、r3、r4、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

10、r55、r7、r8、r9、r10或r12選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

11、或者，r1與r2、r3與r4或r5與r6分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

12、r31、r32、r33、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

13、條件是：

14、(1)x2、x3或x4中至少有一個為n；

15、或者，(2)r1、r2與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

16、或者，(3)r3、r4與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

17、或者，(4)r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

18、或者，(5)x1為cr11；

19、或者，(6)r7、r8、r9、r10或r55中至少有一個基團選自n＝s＝or31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32；

20、或者，(7)r1、r2、r3或r4中至少有一個基團不為氫或甲基；

21、或者，(8)r5、r6或r12中至少有一個基團不為氫；

22、或者，(9)x1、x2、x3或x4中至少有一個為n，并且r11、r22、r33或r44中至少有一個基團為c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

23、m1為0、1或2；且

24、n1為0、1或2。

25、在本發(fā)明某些實施方案中，

26、x1選自cr11或n；

27、x2選自cr22或n；

28、x3選自cr33或n；

29、x4選自cr44或n；

30、x5選自cr55或n；

31、r11、r22、r33、r44、r1、r2、r3、r4、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

32、r55、r7、r8、r9、r10或r12選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

33、或者，r1與r2、r3與r4或r5與r6分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

34、r31、r32、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

35、條件是：

36、(1)x2、x3或x4中至少有一個為n；

37、或者，(2)r1、r2與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

38、或者，(3)r3、r4與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

39、或者，(4)r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

40、或者，(5)x1為cr11；

41、或者，(6)r7、r8、r9、r10或r55中至少有一個基團選自n＝s＝or31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32；

42、或者，(7)r1、r2、r3或r4中至少有一個基團不為氫或甲基；

43、或者，(8)r5、r6或r11中至少有一個基團不為氫；

44、m1為0、1或2；且

45、n1為0、1或2。

46、在本發(fā)明某些實施方案中，

47、x1選自cr11或n；

48、x2選自cr22或n；

49、x3選自cr33或n；

50、x4選自cr44或n；

51、x5選自cr55或n；

52、r11、r22、r33、r44、r1、r2、r3、r4、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

53、r55、r7、r8、r9、r10或r12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地可以進一步被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

54、或者，r1與r2、r3與r4或r5與r6分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地可以進一步被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

55、r31、r32、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

56、條件是：

57、(1)x2、x3或x4中至少有一個為n；

58、或者，(2)r1、r2與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

59、或者，(3)r3、r4與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

60、或者，(4)r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基或3-12元雜環(huán)基；

61、或者，(5)x1為cr11；

62、或者，(6)r7、r8、r9、r10或r55中至少有一個基團選自n＝s＝or31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32；

63、或者，(7)r1、r2、r3或r4中至少有一個基團不為氫或甲基；

64、或者，(8)r5、r6或r12中至少有一個基團不為氫；

65、或者，(9)x1、x2、x3或x4中至少有一個為n，并且r11、r22、r33或r44中至少有一個基團為c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地可以進一步被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

66、m1為0、1或2；且

67、n1為0、1或2。

68、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，化合物進一步如通式(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)或(i-5)所示：

69、

70、環(huán)a選自c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

71、r11～r55、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9或r10如通式(i)定義。

72、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，化合物進一步如通式(i-6)或(i-7)所示：

73、

74、其中：

75、r8或r55中至少有一個基團選自n＝s＝or31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-

76、(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32；

77、r31或r32各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、含1-3個選自n、o或s原子的c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

78、優(yōu)選地，r31或r32各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

79、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

80、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

81、r22～r44、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9或r10如通式(i)定義。

82、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，化合物進一步如通式(i-8)或(i-9)所示：

83、

84、其中，

85、式(i-8)中r22、r33或r44中至少有一個基團選自c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

86、式(i-9)中r11、r33或r44中至少有一個基團選自c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

87、r11、r22、r33、r44、r1、r2、r3、r4、r7、r8、r9或r10如通式(i)定義。

88、本發(fā)明還提供一種通式(iii)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

89、

90、其中：

91、x1選自cr11或n；

92、x2選自cr22或n；

93、x3選自cr33或n；

94、x4選自cr44或n；

95、x5選自cr55或n；

96、x1～x4中至少有一個為n；

97、r11、r22、r33、r44、r1、r3、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

98、r55、r7、r8、r9、r10或r12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

99、或者，r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

100、r31、r32、r33、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

101、m1為0、1或2；且

102、n1為0、1或2。

103、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，

104、x1為n；

105、x2為cr22；

106、x3為cr33；

107、x4為cr44；

108、x5為n；

109、r22、r33或r44各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1～3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1～3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代。

110、本發(fā)明還提供一種通式(iv)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

111、

112、其中：

113、x1選自cr11或n；

114、x2選自cr22或n；

115、x3選自cr33或n；

116、x4選自cr44或n；

117、x5選自cr55或n；

118、l1選自c(cf3)r66、c(o)、c(＝s)、c(＝nr66)或s(o)n2；

119、l2選自c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、c3-12亞環(huán)烷基、3-12元亞雜環(huán)基、c6-12亞芳基或5-12元亞雜芳基；

120、r11、r22、r33、r44、r66、r1、r2、r3、r4、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

121、r55、r7、r8、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

122、或者，r1與r2、r3與r4或r5與r6分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

123、r31、r32、r33、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

124、條件是：

125、當l1為c(o)時，l2不為

126、m1為0、1或2；

127、n1為0、1或2；且

128、n2為1或2。

129、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，化合物進一步如通式(iv-1)所示：

130、

131、x1～x4、r1～r10如通式(iv)定義。

132、本發(fā)明還提供一種通式(v)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

133、

134、其中：

135、x1選自cr11或n；

136、x2選自cr22或n；

137、x3選自cr33或n；

138、x4選自cr44或n；

139、x5選自cr55或n；

140、r11、r22、r33、r44、r1、r2、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

141、r55、r7、r8、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

142、或者，r1與r2或r5與r6分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

143、r31、r32、r33、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

144、m1為0、1或2；且

145、n1為0、1或2。

146、本發(fā)明還提供一種通式(vi)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

147、

148、其中：

149、x1選自cr11或n；

150、x2選自cr22或n；

151、x3選自cr33或n；

152、x4選自cr44或n；

153、x5選自cr55或n；

154、x9選自cr99或n；

155、環(huán)d選自c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

156、r11、r22、r33、r44、r99、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

157、r55、r7、r8、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，任選地可以進一步被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

158、或者，r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

159、r31、r32、r33、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

160、m1為0、1或2；

161、n1為0、1或2；且

162、n4為0、1或2。

163、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，化合物進一步如通式(vi-1)或(vi-2)所示：

164、

165、x1～x4、x9、r7～r10如通式(vi)定義。

166、本發(fā)明還提供一種通式(vii)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：

167、

168、其中：

169、r選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基、5-12元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

170、r31、r32、r33、raa、rbb、rcc、r22、r33、r44、r1、r2、r3或r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

171、或者，r1與r2或r3與r4分別與相連的碳原子鏈接形成c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選地被氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

172、m1為0、1或2；且

173、n1為0、1或2。

174、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述化合物進一步如通式(vii-1)所示：

175、

176、l3為鍵、(cr66r77)n2、nr88、(cr66r77)n2nr88、nr88(cr66r77)n2、o、s、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、c(o)或s(o)n1；

177、r66、r77或r88各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基或5-12元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c1-6氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

178、環(huán)e選自c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基，所述的c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

179、r0各自獨立地選自氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

180、x為0～4的整數(shù)；且

181、n2為0、1或2；

182、r22～r44、r1、r2、r3或r4如通式(vii)定義。

183、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

184、r11、r22、r33或r44各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

185、優(yōu)選地，r11、r22、r33或r44各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基或環(huán)氧丁基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代。

186、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

187、r55選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基、-o(craarbb)n1r31、-n(craarbb)n1r31、-s(craarbb)n1r31、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

188、r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

189、優(yōu)選地，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的氨基、甲胺基、二甲胺基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，任選的被氘、羥基、氟、氯、溴、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

190、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

191、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

192、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，

193、r55選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

194、r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

195、優(yōu)選地，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

196、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

197、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

198、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

199、r1或r2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

200、優(yōu)選地，r1或r2各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

201、或者，r1、r2與相連的碳原子鏈接形成c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

202、優(yōu)選地，r1、r2與相連的碳原子鏈接形成c3-8環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代。

203、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

204、r3或r4各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

205、優(yōu)選地，r3或r4各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

206、或者，r3、r4與相連的碳原子鏈接形成c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

207、優(yōu)選地，r3、r4與相連的碳原子鏈接形成c3-8環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代。

208、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

209、r5或r6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

210、優(yōu)選地，r5或r6各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

211、或者，r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代。

212、優(yōu)選地，r5、r6與相連的碳原子鏈接形成c3-8環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

213、更優(yōu)選地，r5、r6與相連的碳原子鏈接形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

214、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

215、r7、r8、r9或r10各自獨立地選自選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基、含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基、-o(craarbb)n1r31、-n(craarbb)n1r31、-s(craarbb)n1r31、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、氘代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

216、r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

217、優(yōu)選地，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述的氨基、甲胺基、二甲胺基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，任選的被氘、羥基、氟、氯、溴、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

218、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

219、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

220、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，

221、r8選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

222、r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

223、優(yōu)選地，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

224、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氫、氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

225、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

226、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

227、r7、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

228、優(yōu)選地，r7、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

229、更優(yōu)選地，r7、r9或r10各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟取代甲氧基、氟取代乙氧基、三氟甲氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、氰基取代的丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

230、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

231、r11選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

232、優(yōu)選地，r11選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

233、更優(yōu)選地，r11選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟取代甲氧基、氟取代乙氧基、三氟甲氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、氰基取代的丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

234、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

235、r12選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

236、優(yōu)選地，r12選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選地被氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

237、更優(yōu)選地，r12選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟取代甲氧基、氟取代乙氧基、三氟甲氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、氰基取代的丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

238、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

239、環(huán)a選自c3-8環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

240、優(yōu)選地，環(huán)a選自c3-6環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的5-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-6元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

241、更優(yōu)選地，環(huán)a選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、任選地被氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基中的一個或多個取代基取代。

242、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

243、環(huán)d選自c3-8環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

244、優(yōu)選地，環(huán)d選自c3-6環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的5-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-6元雜芳基，任選地被氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

245、更優(yōu)選地，環(huán)d選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、任選地被氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基中的一個或多個取代基取代。

246、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

247、環(huán)e選自c3-8環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-8元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-10元雜芳基；

248、優(yōu)選地，環(huán)e選自c3-6環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的5-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個n、o或s原子的5-6元雜芳基；

249、更優(yōu)選地，環(huán)e選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、吡啶基、

250、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

251、r0各自獨立地選自氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

252、優(yōu)選地，r0各自獨立地選自氫、氘、氧代基、硫代基、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基中的一個或多個取代基取代；

253、更優(yōu)選地，r0各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基中的一個或多個取代基取代。

254、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

255、r選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基、-(craarbb)n1c(o)r31、n＝s＝or31r32、-(ch2)n1c(o)nr31r32、-(ch2)n1p(o)r31r32、-(ch2)n1p(o)2r31r32、-(craarbb)n1(nr31)c(o)r32、-(craarbb)n1c(o)nr31r32、-(craarbb)n1(nr31)s(o)m1r32、-(craarbb)n1s(o)m1nr31r32、-(craarbb)n1s(o)(＝nrcc)r32或-(craarbb)n1s(o)m1r32，所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選地被氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基中的一個或多個取代基取代；

256、r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-6元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-8元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

257、優(yōu)選地，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基或炔丙基；

258、在本發(fā)明某些實施方案中，r31、r32或r33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

259、raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，所述的氨基、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或氰基取代的c1-3烷基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

260、優(yōu)選地，raa、rbb或rcc各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、甲胺基、二甲胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

261、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

262、r66、r77或r88各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、氰基取代的c1-3烷基、c3-10環(huán)烷基、含1-3個選自n、o或s原子的3-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或含1-3個選自n、o或s原子的5-10元雜芳基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代；

263、優(yōu)選地，r66、r77或r88各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氨基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基或環(huán)氧丁基，任選的被氘、羥基、鹵素、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或c1-3氘代烷基的一個或多個取代基所取代。

264、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

265、l2選自c2-4亞烯基、c2-4亞炔基、c3-10亞環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-10元亞雜環(huán)基、c6-10亞芳基或含1-3個n、o或s原子的5-10元亞雜芳基；

266、優(yōu)選地，l2選自c2-4亞烯基、c2-4亞炔基、c3-8亞環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-8元亞雜環(huán)基、c6-10亞芳基或含1-3個n、o或s原子的5-8元亞雜芳基；

267、更優(yōu)選地，l2選自c2-4亞烯基、c2-4亞炔基、c3-6單環(huán)亞環(huán)烷基、c3-8橋環(huán)亞環(huán)烷基、c3-8螺環(huán)亞環(huán)烷基、c3-6稠環(huán)亞環(huán)烷基、含1-3個n、o或s原子的3-6元單環(huán)亞雜環(huán)基、含1-3個n、o或s原子的3-8元橋環(huán)亞雜環(huán)基、含1-3個n、o或s原子的3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基、含1-3個n、o或s原子的3-8元稠環(huán)亞雜環(huán)基、c6-10芳基、含1-3個n、o或s原子的5-8元單環(huán)亞雜芳基或含1-3個n、o或s原子的5-8元稠環(huán)亞雜芳基；

268、進一步優(yōu)選地，l2選自亞乙烯基、亞乙炔基、

269、在本發(fā)明所述的上述各通式中，其中：

270、l3選自鍵、(ch2)n2、c2-4亞烯基或c2-4亞炔基；

271、優(yōu)選地，l2選自鍵、亞甲基、亞乙烯基或亞乙炔基。

272、本發(fā)明進一步涉及一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

273、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述的藥物組合物，以游離堿計，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的重量百分比為0.1％～95％，優(yōu)選5-70％，例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。

274、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述藥物組合物選自片劑、膠囊劑、液體制劑或注射劑，優(yōu)選的，還包含填充劑，任選的還包含崩解劑，或者進一步包含助流劑或潤滑劑中的一種或多種。

275、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述藥物組合物為速釋制劑或緩釋制劑。

276、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述的藥物組合物，以游離堿計，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的單位劑量為1-1000mg，優(yōu)選1-500mg，或者優(yōu)選1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

277、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，可以通過任何便利的方法給予，例如，通過口服，腸胃外，口腔，舌下，鼻腔，直腸，鞘內(nèi)或經(jīng)皮給予，以及相應(yīng)地調(diào)整的藥物組合物。

278、在本發(fā)明的某些實施方案中，所述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，可以配制成液體或固體制劑，例如糖漿劑，混懸劑，乳劑，片劑，膠囊劑，粉劑，顆粒劑，或錠劑。

279、本發(fā)明進一步涉及任一所示的通式化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，或所述的藥物組合物在制備治療與m4相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

280、本發(fā)明進一步涉及通式所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在制備治療阿爾茨海默病、精神分裂癥或精神病、疼痛、成癮、睡眠障礙、認知障礙、帕金森病的疾病或病癥、帕金森氏病-左旋多巴引起的運動障礙、亨廷頓病、口干、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病、哮喘、尿失禁、青光眼、唐氏綜合癥、腦淀粉樣血管病、癡呆、遺傳性荷蘭型淀粉樣變性腦出血、克雅氏病、朊病毒病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、進行性核上性麻痹、頭部外傷、中風(fēng)、胰腺炎、包涵體肌炎、其他外周淀粉樣變性、糖尿病、自閉癥和動脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用，更優(yōu)選在制備治療阿爾茨海默病、精神分裂癥、疼痛、成癮和睡眠障礙藥物中的應(yīng)用。

281、本發(fā)明進一步涉及通式所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在制備治療與m4相關(guān)及相關(guān)疾病的藥物中的方法。

282、本發(fā)明還涉及一種治療預(yù)防和/或治療治療與m4相關(guān)疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式所示的化合物其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物。

283、本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限于與m4相關(guān)的狀況。

284、本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中的與m4相關(guān)疾病的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。

285、發(fā)明的詳細說明

286、除非有相反陳述，在本發(fā)明中使用的術(shù)語具有下述含義。

287、術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選含有1至8個碳原子的烷基，更優(yōu)選1至6個碳原子的烷基，最優(yōu)選1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發(fā)明優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。

288、術(shù)語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-ch2-、“亞乙基”指-(ch2)2-、“亞丙基”指-(ch2)3-、“亞丁基”指-(ch2)4-等。術(shù)語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基。

289、術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個碳原子，優(yōu)選包含3至12個碳原子，更優(yōu)選包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)庚基。

290、術(shù)語“螺環(huán)烷基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實例包括：

291、等；

292、也包含單螺環(huán)烷基與雜環(huán)烷基共用螺原子的螺環(huán)烷基，非限制性實例包括：

293、等。

294、術(shù)語“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實例包括：

295、等。

296、術(shù)語“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實例包括：

297、

298、所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

299、術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包含3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子；更優(yōu)選包含3至8個環(huán)原子；最優(yōu)選包含3至8個環(huán)原子；進一步優(yōu)選包含1-3氮原子的3-8元雜環(huán)基，任選地，被1-2個氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮單環(huán)雜環(huán)基、含氮螺雜環(huán)基或含氮稠雜環(huán)基。

300、單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環(huán)庚基、吡喃基等，優(yōu)選吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環(huán)庚基和哌嗪基。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基；其中涉及到的螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環(huán)上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基進一步并環(huán)連接。

301、術(shù)語“螺雜環(huán)基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實例包括：

302、等。

303、術(shù)語“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實例包括：

304、等。

305、術(shù)語“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實例包括：

306、等。

307、所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，其非限制性實例包括：

308、等。

309、雜環(huán)基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

310、術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至12元，例如苯基和萘基。更優(yōu)選苯基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，包括苯并5-10元雜芳基、苯并3-8元環(huán)烷基和苯并3-8元雜烷基，優(yōu)選苯并5-6元雜芳基、苯并3-6元環(huán)烷基和苯并3-6元雜烷基，其中雜環(huán)基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環(huán)基；或者還包含含苯環(huán)的三元含氮稠環(huán)。

311、其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

312、等。

313、芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

314、術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至12元，更優(yōu)選為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優(yōu)選為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有選吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

315、等。

316、雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

317、術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

318、“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

319、“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

320、“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

321、“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，指直鏈或支鏈的不飽和脂肪族烴基團，其含有至少一個碳碳雙鍵且碳碳雙鍵可以位于烯基內(nèi)的任何位置，烯基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)、2至4(c2-4)或2至3(c2-3)個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。烯基的非限制性實例包括：其中所述的烯基可以進一步被其他相關(guān)基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

322、“炔基”指(ch≡c-)，其含有至少一個碳碳三鍵且碳碳三鍵可以位于炔基內(nèi)的任何位置，其含有至少一個碳碳雙鍵且碳碳雙鍵可以位于烯基內(nèi)的任何位置，炔基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)、2至4(c2-4)或2至3(c2-3)個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。炔基的非限制性實例包括：其中所述的炔基可以進一步被其他相關(guān)基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

323、術(shù)語“烯基羰基”指-c(o)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

324、“x選自a、b、或c”、“x選自a、b和c”、“x為a、b或c”、“x為a、b和c”等不同用語均表達了相同的意義，即表示x可以是a、b、c中的任意一種或幾種。

325、本發(fā)明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發(fā)明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。

326、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。

327、“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的。

328、“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。

329、“藥學(xué)上可接受的鹽”“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動物體內(nèi)時具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。