本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，具體涉及該類化合物的游離堿、同分異構(gòu)體、及藥學(xué)上可接受的鹽型等結(jié)構(gòu)形式；制備這類化合物的方法；包含該類化合物的組合物及其治療用途。

背景技術(shù)：

1、pi3k/akt/mtor通路是人類癌癥中異?；罨男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。pi3k作為該信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶，目前已有多種pi3k抑制劑先后進(jìn)入臨床研究，是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

2、pi3k信號(hào)是最常被異常激活的通路之一，早期研究表明泛pi3k抑制劑ly294002和渥曼青霉素可以逆轉(zhuǎn)癌癥細(xì)胞對(duì)多種療法的耐藥性，同時(shí)一些pi3k家族成員也參與炎癥和自身免疫功能。i類pi3k由復(fù)雜的調(diào)節(jié)亞基組成，帶有p110催化亞基(p110α、β、γ或δ)。這些異源二聚體復(fù)合物被稱為pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ,p110α、p110β、p110γ、p110δ表示催化亞基本身。p110α和p110β顯示出廣泛的組織分布，p110γ和p110δ同種型主要是在白細(xì)胞中表達(dá)且在免疫應(yīng)答活化中是重要的，例如白細(xì)胞遷移、b和t細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫粒。因此，pi3kδ和pi3kγ同種型與炎癥呼吸系統(tǒng)疾病極為相關(guān)。

3、目前已上市的pi3kδ抑制劑僅有4個(gè)品種，包括idelalisib、copanlisib、duvelisib、umbralisib，其中idelalisib與duvelisib具有類似的結(jié)構(gòu)，idelalisib的母核為喹唑啉酮，duvelisib則是在idelalisib的基礎(chǔ)之上改造而來。

4、專利wo2005113556a1，對(duì)應(yīng)中國(guó)同族cn101031569b,保護(hù)了pi3kδ抑制劑idelalisib(cal-101,zydelig)的結(jié)構(gòu)。2014年7月，idelalisib獲得了美國(guó)fda的批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic?lymphocytic?leukemia,cll)、非霍奇金b細(xì)胞濾泡性淋巴瘤(follicular?b-cell?non-hodgkin?lymphoma,fl)和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(small?lymphocytic?lymphoma,sll)的治療。但是，idelalisib的藥品說明書伴有黑框警告，idelalisib可能誘發(fā)的肝臟毒性、肺炎、嚴(yán)重腹瀉、腸炎和腸穿孔等副作用。

5、專利wo2011008302a1,對(duì)應(yīng)中國(guó)同族cn102711767b，保護(hù)了pi3kδ/γ選擇性抑制劑duvelisib(ipi-145,ink-1197)。2018年9月duvelisib獲得了美國(guó)fda的批準(zhǔn)，用于治療既往已接受至少2種療法的復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(sll)承認(rèn)患者和用于治療既往已接受至少2種療法的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤(fl)成人患者。需要指出的是，duvelisib的藥品說明書中含有一則黑框警告，提示致命和嚴(yán)重的毒性作用，包括感染、腹瀉或結(jié)腸炎、皮膚反應(yīng)和肺炎。

6、基于上述兩種pi3kδ抑制劑存在的毒副作用缺陷，國(guó)內(nèi)外科研工作者在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上繼續(xù)進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)改造，期望找到更安全、有效的pi3kδ抑制劑。

7、專利us20130053362a1,對(duì)應(yīng)中國(guó)同族cn103998442a,公開了一種抑制磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的化合物和藥物組合物，化合物的母核為異喹啉酮和喹唑啉酮的結(jié)構(gòu)，可用于治療癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病。

8、專利cn107033145b保護(hù)了一種苯并噻嗪和苯并噻二嗪類化合物，其中大部分化合物選擇性的對(duì)pi3kδ有顯著的抑制作用，可用于制備抗炎和抗腫瘤藥物。其中代表性化合物s-i-11對(duì)pi3kδ的ic50為0-20nm，由文獻(xiàn)(eur.j.med.chem.2019,170,112-125)可知，該分子(文獻(xiàn)中的s-63)的口服生物利用度為29.2％。

9、綜上，上述pi3k抑制劑的母核多是以異喹啉酮和喹唑啉酮為主，且都是用于制備抗腫瘤、抗炎、免疫疾病的藥物。專利cn107033145b，是在idelalisib和duvelisib的基礎(chǔ)上采用生物電子等排體的原理，設(shè)計(jì)的以噻嗪和苯并噻二嗪為骨架的化合物，也是用于腫瘤疾病的治療，且適合采用口服給藥的方式。由此可見，在pi3kδ抑制劑領(lǐng)域，pi3kδ選擇性高且采用吸入給藥的方式，用于治療哮喘、copd等呼吸系統(tǒng)疾病的結(jié)構(gòu)類型的研究仍然較為稀缺。

10、因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員亟需尋找和發(fā)現(xiàn)新型的pi3kδ高選擇性抑制劑，兼具毒副作用小、生物利用度低的特點(diǎn)，用于開發(fā)適合哮喘、copd等呼吸系統(tǒng)疾病治療的吸入式藥物，具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在提供一種結(jié)構(gòu)全新的芳環(huán)并噻嗪類衍生物，其為高選擇性pi3kδ抑制劑，其口服生物利用度為0，清除率很快，可用來開發(fā)吸入制劑，用于哮喘、copd等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案具體如下：

3、本發(fā)明提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，為通式ⅰ所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

4、

5、式中：

6、w選自直接鍵、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6烷基胺基；

7、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)或5-8元的芳雜環(huán)，r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c2-6炔基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基胺基、氨基、氰基、羥基、羧基、羰基、酮基中的一種或幾種；

8、r1、r2各自獨(dú)立的選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、取代或未取代的c3-6雜環(huán)基、取代或未取代的c1-6烷基胺基、氰基、羥基、羧基或羰基；c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)基、c1-6烷基胺基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

9、或，r1與r2連接成單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)；

10、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷基胺基、氨基或氰基；

11、r6選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的5-8元雜芳基、氨基、氰基或羥基；c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、5-8元雜芳基均可被至少一個(gè)r11取代，r11選自或取代或未取代的5-8元的芳環(huán)或芳雜環(huán)，其中5-8元的芳環(huán)或芳雜環(huán)可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素或c1-6烷基；

12、r7、r8、r9、r10各自獨(dú)立的選自c1-6烷基或鹵代c1-6烷基；

13、n、p、q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6。

14、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，可以為通式ⅱ所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

15、

16、式中：

17、w選自直接鍵或c1-6烷基；

18、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)、吡唑或吡啶，r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基胺基、氨基或氰基；

19、r1選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、取代或未取代的c3-6雜環(huán)基或氰基；c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

20、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；

21、r6選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的5-8元雜芳基；c1-6烷基、5-8元雜芳基均可被至少一個(gè)r11取代，r11選自

22、r9選自c1-6烷基或鹵代c1-6烷基；

23、n、p、q各自獨(dú)立的選自0、1、2或3。

24、優(yōu)選的，前述通式ⅱ中，當(dāng)環(huán)a為至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)時(shí)，r1選自c1-6烷基；或，當(dāng)環(huán)a為至少被一個(gè)r0取代的吡唑或吡啶時(shí)，r1選自c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基。

25、優(yōu)選的，前述通式ⅱ中，w選自c1-6烷基。

26、優(yōu)選的，前述通式ⅱ中，w選自c1-6烷基，環(huán)a選自苯環(huán)、吡唑或吡啶，r1選自c1-6烷基，r3選自氰基，r4選自c1-6烷基，r5選自氨基，r6選自鹵素。

27、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，可以為通式ⅱ-1所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

28、

29、式中：

30、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)，所述r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基胺基、氨基或氰基；

31、r1選自鹵素、取代或未取代的c2-6烷基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、取代或未取代的c3-6雜環(huán)基或氰基；c2-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

32、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；

33、r6選自鹵素、c1-6烷基或5-8元雜芳基。

34、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，環(huán)a選自苯環(huán)。

35、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r1選自取代或未取代的c3-6環(huán)烷基，當(dāng)c3-6環(huán)烷基存在取代基時(shí)，可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基。

36、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r1選自c3-6環(huán)烷基。

37、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r1選自取代或未取代的c2-6烷基，當(dāng)c2-6烷基存在取代基時(shí)，可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：鹵素、羥基或氨基。

38、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r3選自氰基。

39、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r4選自c1-6烷基。

40、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r5選自氨基。

41、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，r6選自鹵素或c1-6烷基。

42、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-1中，環(huán)a選自苯環(huán)，r1選自c3-6環(huán)烷基，r3選自氰基，r4選自c1-6烷基，r5選自氨基，r6選自鹵素。

43、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，可以為通式ⅱ-2所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

44、

45、式中：

46、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的吡唑或吡啶，所述r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基胺基、氨基或氰基；

47、r1選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、取代或未取代的c3-6雜環(huán)基或氰基；c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

48、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；且r4、r5不同時(shí)為氨基；

49、r6選自鹵素、c1-6烷基或5-8元雜芳基。

50、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的吡唑或吡啶，r0選自氫、鹵素、c1-6烷基或鹵代c1-6烷基。

51、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，r1選自取代或未取代的c1-6烷基，當(dāng)c1-6烷基存在取代基時(shí)，可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：鹵素、羥基或氨基。

52、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，r3選自氰基。

53、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，r4選自c1-6烷基。

54、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，r5選自氨基。

55、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，r6選自鹵素或c1-6烷基。

56、優(yōu)選的，前述通式ⅱ-2中，環(huán)a選自吡唑、吡啶或至少被一個(gè)r0取代的吡啶，r0選自鹵素，r1選自c1-6烷基，r3選自氰基，r4選自c1-6烷基，r5選自氨基，r6選自鹵素。

57、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，可以為通式ⅲ所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

58、

59、式中：

60、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)、吡唑或吡啶，r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基或鹵代c1-6烷氧基；

61、r1選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基或取代或未取代的c3-6環(huán)烷基；c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

62、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；

63、r11選自或取代或未取代的5-8元的芳環(huán)或芳雜環(huán)；其中5-8元的芳環(huán)或芳雜環(huán)可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫或c1-6烷基；

64、r7、r8、r9、r10各自獨(dú)立的選自c1-6烷基或鹵代c1-6烷基；

65、n、p、q各自獨(dú)立的選自0、1、2或3。

66、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，可以為通式ⅲ所示的化合物或其同分異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

67、

68、式中：

69、環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)、吡唑或吡啶，r0選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基或鹵代c1-6烷氧基；

70、r1選自鹵素、取代或未取代的c1-6烷基或取代或未取代的c3-6環(huán)烷基；c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基均可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：氫、鹵素、c1-6烷基、羥基或氨基；

71、r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；

72、r11選自

73、r9、r10各自獨(dú)立的選自取代的c1-6烷基、取代或未取代的5-8元雜環(huán)基，當(dāng)c1-6烷基、5-8元雜環(huán)基存在取代基時(shí)，可被至少一個(gè)如下基團(tuán)取代：c1-6烷氧基；

74、n選自0、1、2或3。

75、前述通式ⅲ中，環(huán)a選自至少被一個(gè)r0取代的苯環(huán)，r0選自氫、鹵素或c1-6烷基；r1選自c1-6烷基；r3、r4、r5各自獨(dú)立的選自c1-6烷基、氨基或氰基；

76、r11選自

77、優(yōu)選的，前述通式ⅰ、通式ⅱ、通式ⅱ-1、通式ⅱ-2、通式ⅲ中的r3、r4、r5可進(jìn)一步限定為：r3選自氰基，r4選自c1-6烷基，r5選自氨基。

78、優(yōu)選的，前述的芳環(huán)并噻嗪類衍生物中，雜環(huán)基、雜芳基、芳雜環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子，雜原子選自n、o或s。

79、更優(yōu)選的，芳雜環(huán)可以包括但不限于選自呋喃、噻吩、吡唑、吡啶、嘧啶等。

80、更優(yōu)選的，雜芳基可以包括但不限于選自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基等。更優(yōu)選的，雜環(huán)基可以包括但不限于選自吡咯、嗎啉、哌啶、哌嗪等。

81、本發(fā)明還提供了一種芳環(huán)并噻嗪類衍生物，包括編號(hào)為bios-a1至bios-a8、bios-b1至bios-b17的如下所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

82、bios-a1：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-(1h-吡唑-4-基)-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

83、bios-a2：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-(吡啶-3-基)-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

84、bios-a3：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-(吡啶-4-基)-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

85、bios-a4：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氟-1,1-二羥基-2-(吡啶-3-基)-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

86、bios-a5：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氟-2-(5-氟吡啶-3-基)-1,1-二羥基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

87、bios-a6：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)-1,1-二羥基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

88、bios-a7：(s)-2-氨基-4-((1-(2-苯甲基-8-氯-1,1-二羥基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

89、bios-a8：(s)-6-(3-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1,1-二羥基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-8-基)-n,n-二(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺；

90、bios-b1：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

91、bios-b2：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)-3,3-二氟丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

92、bios-b3：(s)-2-氨基-4-(((8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(環(huán)丁基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

93、bios-b4：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

94、bios-b5：(s)-2-氨基-4-(((8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

95、bios-b6：(s)-2-氨基-4-(6-(8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

96、bios-b7：(s)-2-氨基-4-(2-(8-氯-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

97、bios-b9：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氟-1,1-二羥基-2-(吡啶-3-基甲基)-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

98、bios-b10：(s)-2-氨基-4-((1-(8-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1,1-二羥基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

99、bios-b11：(s)-2-氨基-4-((1-(8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

100、bios-b12：(s)-6-(3-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-8-基)-n,n-二(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺；

101、bios-b13：(s)-2-氨基-4-((1-(8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

102、bios-b14：(s)-2-氨基-4-甲基-6-((1-(8-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；

103、bios-b15：(s)-2-氨基-4-甲基-6-((1-(8-(6-嗎啉代-6-羰基己-1-炔-1-基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；

104、bios-b16：(s)-2-氨基-4-((1-(1,1-二羥基-8-(6-羰基-6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

105、bios-b17：(s)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,1-二羥基-2-苯基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

106、前述編號(hào)為bios-a1至bios-a8、bios-b1至bios-b17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)式具體見下：

107、

108、

109、本發(fā)明還提供了一種制備前述化合物的方法，步驟如下(包括但不限于下述方法)：

110、路線1：a系列化合物的制備

111、

112、具體的反應(yīng)過程如下：

113、鄰鹵代的芳香胺類化合物a-001和鹽酸、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉和硫酸銅反應(yīng)生成磺酰氯中間體a-002；再經(jīng)過與氨基化合物縮合反應(yīng)生成中間體a-003；手性的(s)-2-(丁-3-炔-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮a-004和中間體a-003在金屬催化劑催化下，經(jīng)過偶聯(lián)關(guān)環(huán)得反應(yīng)到中間體a-005；將中間體a-005和水合肼在乙醇溶劑中加熱回流，經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)可制得中間體a-006，后者與取代的氨基嘧啶發(fā)生sn2反應(yīng)得到系列目標(biāo)化合物，包括但不限于bios-a1至bios-a7化合物。

114、此外，該反應(yīng)路線制備而得的產(chǎn)物bios-a6，在堿性條件下，貴金屬作為催化劑與炔烴衍生物經(jīng)過一步反應(yīng)，可進(jìn)一步得到bios-a8化合物。

115、路線2：b系列化合物的制備

116、

117、具體的反應(yīng)過程如下：

118、鄰鹵代的芳香胺類化合物b-001和鹽酸、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉和硫酸銅反應(yīng)生成磺酰氯中間體b-002，再經(jīng)過與氨基化合物縮合反應(yīng)生成中間體b-003；boc保護(hù)的手性氨基酸中間b-004和中間體b-003在低溫下反應(yīng)得到中間體b-005；將中間體b-005在濃鹽酸中反應(yīng)制得b-006，后者與取代的氨基嘧啶發(fā)生sn2反應(yīng)得到系列目標(biāo)化合物，包括但不限bios-b1至bios-b10化合物。

119、此外，該反應(yīng)路線制備而得的產(chǎn)物,在堿性條件下，貴金屬作為催化劑與炔烴衍生物經(jīng)過一步反應(yīng)，可進(jìn)一步得到bios-b11至bios-b17化合物。

120、本發(fā)明所述的“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游離堿、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥(酯或磷酸酯)等形式。

121、本發(fā)明所述的“化合物”，可以是不對(duì)稱的，例如，具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體。除非另有說明，所有立體異構(gòu)體都包括，如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明中含有不對(duì)稱碳原子的化合物，可以光學(xué)活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學(xué)活性純的形式可以通過外消旋混合物拆分、使用手性原料或手性試劑合成的方法獲得。

122、本發(fā)明所述的“異構(gòu)體”，是指除非另有說明，包括立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。除另有規(guī)定外，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括但不限于對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。除另有規(guī)定外，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指具有不同能量的可通過低能壘互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。

123、本發(fā)明所述的“同位素”，是指除另有規(guī)定外，本發(fā)明的化合物可以同位素示蹤的或富集形式存在，含有一個(gè)或多個(gè)原子，這些原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中發(fā)現(xiàn)的最大量的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素標(biāo)記的同位素是：氫同位素，包括但不限于2h和3h；碳同位素：包括但不限于13c和14c；氯同位素：包括但不限于35cl和37cl；氟同位素：包括但不限于18f；碘同位素：包括但不限于123i和125i；氮同位素：包括但不限于13n和15n；氧同位素：包括但不限于15o、17o和18o；硫同位素：包括但不限于35s。這些同位素標(biāo)記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分布情況，尤其是3h和13c，由于它們?nèi)菀讟?biāo)記且方便檢測(cè)，運(yùn)用更廣泛。某些重同位素，比如重氫(2h)的取代，能增強(qiáng)代謝的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期從而達(dá)到減少劑量的目的而提供療效優(yōu)勢(shì)。同位素標(biāo)記的化合物一般從已被標(biāo)記的起始物開始，用已知的合成技術(shù)像合成非同位素標(biāo)記的化合物一樣來完成其合成。

124、本發(fā)明所述的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對(duì)無毒的堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式，獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，包括但不限于鈉、鉀、鈣、鎂鹽、銨或有機(jī)氨。例如：堿金屬鹽、堿土金屬鹽、其他金屬鹽、無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、低級(jí)烷磺酸鹽、芳基磺酸鹽、有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽等。

125、除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。

126、含有前述通式結(jié)構(gòu)的化合物，本文中所用的術(shù)語具有如下含義：

127、術(shù)語“鹵素”，指氟、氯、溴或碘。

128、術(shù)語“氰基”，指-cn。

129、術(shù)語“氨基”，指-nh2。

130、術(shù)語“烷基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和烴基團(tuán)，如c1-6烷基，包括但不限于c2-6烷基、c3-6烷基等，其非限制性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基(含：1-丙基或正丙基、2-丙基或異丙基)、丁基(含：1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基或異丁基、2-甲基-1-丙基或異丁基、1-甲基丙基或仲丁基、1,1-二甲基乙基或叔丁基)、戊基(1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基)、己基(1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基)；又如c2-6烷基，即指c1-6烷基中排除甲基的情形。

131、術(shù)語“烯基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個(gè)雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基可以包含2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子(即c2-10烯基)，進(jìn)一步優(yōu)選2-8個(gè)碳原子(即c2-8烯基)，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子(即c2-6烯基)、2-5個(gè)碳原子(即c2-5烯基)、2-4個(gè)碳原子(即c2-4烯基)、2-3個(gè)碳原子(即c2-3烯基)、2個(gè)碳原子(即c2烯基)，例如“c2-6烯基”指的是該基團(tuán)為烯基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(即2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。烯基的非限制性實(shí)例，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。

132、術(shù)語“炔基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個(gè)叁鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基可以包含2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子(即c2-10炔基)，進(jìn)一步優(yōu)選2-8個(gè)碳原子(c2-8炔基)，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子(即c2-6炔基)、2-5個(gè)碳原子(即c2-5炔基)、2-4個(gè)碳原子(即c2-4炔基)、2-3個(gè)碳原子(即c2-3炔基)、2個(gè)碳原子(即c2炔基)，例如“c2-6炔基”指的是該基團(tuán)為炔基，且碳鏈上的碳原子數(shù)量在2-6之間(即2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè))。炔基的非限制性實(shí)例，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-乙基-1-丁炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、3-甲基-1,4-戊二炔基、1,5-己二炔基等。

133、術(shù)語“鹵代烷基”，指其中一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(如氟、氯、溴和碘)代替的烷基。鹵代烷基的例子包括鹵代c1-8烷基、鹵代c1-6烷基或鹵代c1-4烷基，但不限于-cf3、-ch2cl、-ch2?cf3、-ccl2、cf3等。

134、術(shù)語“c1-6烷氧基”是指-o-烷基基團(tuán)，其中烷基如上所定義。本文所用“烷氧基”的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基?！巴檠趸边€包括取代烷氧基。

135、術(shù)語“c1-6烷基胺基”，是指c1-6單烷基取代的氨基、或兩個(gè)c1-6烷基取代的氨基，其中烷基如上所定義。本文所用“c1-6單烷基胺基”的實(shí)例包括但不限于甲胺基、乙氨基、丙氨基、環(huán)丙基氨基、異丙基氨基；“c1-6雙烷基胺基”的實(shí)例包括但不限于二甲胺基、二乙氨基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)戊烷基、氮雜環(huán)己烷基。

136、術(shù)語“芳環(huán)”，是指6-14個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)，具有完全共軛的π-電子體系，包括但不限于苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)等，優(yōu)選苯環(huán)。

137、術(shù)語“芳基”，是指6-14個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的π-電子體系，包括但不限于苯基、萘基、蒽基等，優(yōu)選苯基。

138、術(shù)語“雜環(huán)”，是指包含3-10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或者多環(huán)(例如螺環(huán)、橋環(huán)等)，為非芳香結(jié)構(gòu)；該多環(huán)可以是全部環(huán)皆為非芳香環(huán)，也可以是至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)、其余環(huán)為非芳香環(huán)。前述3-10個(gè)環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)(例如2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多)雜原子，其余為碳原子，該雜原子選自n、o、s中的一種或多種。前述單環(huán)或多環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中包括相同或不同的雜原子，雜原子的數(shù)量可以是一個(gè)或多個(gè)。“雜環(huán)”的非限制性實(shí)例，包括但不限于氮雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。

139、術(shù)語“雜環(huán)基”，是指包含3-10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或者多環(huán)(例如螺環(huán)、橋環(huán)等)基團(tuán)，為非芳香結(jié)構(gòu)；該多環(huán)可以是全部環(huán)皆為非芳香環(huán)，也可以是至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)、其余環(huán)為非芳香環(huán)。前述3-10個(gè)環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)(例如2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多)雜原子，其余為碳原子，該雜原子選自n、o、s中的一種或多種。前述單環(huán)或多環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中包括相同或不同的雜原子，雜原子的數(shù)量可以是一個(gè)或多個(gè)。“雜環(huán)基”的非限制性實(shí)例，包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、硫代嗎啉基等。

140、術(shù)語“雜芳環(huán)”，是指包含5-14個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)(例如稠環(huán)等)，前述5-14個(gè)環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)(例如2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多)雜原子，其余為碳原子，該雜原子選自n、o、s中的一種或多種。前述單環(huán)或多環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中包括相同或不同的雜原子，雜原子的數(shù)量可以是一個(gè)或多個(gè)。前述“雜芳環(huán)”，優(yōu)選包含5-14個(gè)、5-10個(gè)、5-8個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選包含5-6個(gè)環(huán)原子?！半s芳環(huán)”的非限制性實(shí)例，包括但不限于四氫呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪基、噠嗪、喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并吡嗪等。

141、術(shù)語“雜芳基”，是指包含5-14個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)(例如稠環(huán)等)基團(tuán)，前述5-14個(gè)環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)(例如2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多)雜原子，其余為碳原子，該雜原子選自n、o、s中的一種或多種。前述單環(huán)或多環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中包括相同或不同的雜原子，雜原子的數(shù)量可以是一個(gè)或多個(gè)。前述“雜芳基”，優(yōu)選包含5-14個(gè)、5-12個(gè)、5-10個(gè)、5-8個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選包含5-6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”的非限制性實(shí)例，包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基基、噠嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基等。

142、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含至少一種如前所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

143、本發(fā)明所述的“藥物組合物”，指一種或多種本發(fā)明的化合物或其鹽與在本領(lǐng)域中通常接受的用于將生物活性化合物輸送至有機(jī)體(例如人)的載體的制劑。藥物組合物的目的是有利于對(duì)有機(jī)體給藥輸送。

144、特別的，本發(fā)明提供的藥物組合物，采用可吸入型的藥物遞送方式。

145、本發(fā)明所述的“可吸入型”，是指該類化合物可以通過氣道、肺部給藥使其通過肺上皮細(xì)胞或呼吸道黏膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)?！翱晌胄汀北砻髌淇梢赃M(jìn)行吸入給藥但不局限于吸入給藥，其仍然適用于如直腸給藥、局部給藥(包括經(jīng)皮給藥)、陰道給藥或胃腸外給藥(包括皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射或皮內(nèi)注射)等給藥途徑。這些制劑可由藥劑學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備。例如通過將活性成分與載體或賦形劑混在一起的方法。

146、本發(fā)明還提供了一種制備如前所述的化合物或藥物組合物在預(yù)防或治療與pi3kδ激酶活性相關(guān)的疾病中的用途。

147、優(yōu)選的，前述的藥物用于預(yù)防或治療過敏性疾病和炎性疾?。惶貏e是通過吸入給藥的遞送方式在預(yù)防或治療哮喘、copd以及pi3kδ缺陷相關(guān)的自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮作用。

148、更優(yōu)選的，前述的過敏性疾病和炎性疾病選自任何類型或起因的哮喘，包括但不限于內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)型哮喘、職業(yè)性哮喘、th2型哮喘和非th2型哮喘、喘鳴嬰兒綜合征、急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫、成人型/急性呼吸窘迫綜合征等呼吸系統(tǒng)疾?。灰约邦愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、過敏性皮炎、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。

149、特別的，本發(fā)明適用的其他炎癥或阻塞性氣道疾病，選自任何類型或起因的塵肺，包括但不限于石棉肺、煙塵肺、鐵塵肺、毛塵肺和棉塵肺等。

150、與現(xiàn)有技術(shù)比對(duì)，本發(fā)明的有益效果如下：

151、本發(fā)明基于pi3kδ抑制劑的靶標(biāo)設(shè)計(jì)，利用生物電子等排原理，開發(fā)了一系列的結(jié)構(gòu)新穎、可作為吸入給藥的芳環(huán)并噻嗪類衍生物，并進(jìn)行了相關(guān)的生物學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明開發(fā)的部分化合物對(duì)pi3kδ具有高選擇性、抑制作用顯著、安全性好；并且，經(jīng)吸入方式遞送，部分化合物能較好的保留在肺部，具有較佳的吸入藥代動(dòng)力學(xué)特性，可作為預(yù)防或治療哮喘、copd等呼吸系統(tǒng)疾病的吸入型藥物。

152、說明書附圖

153、圖1為化合物bios-b12對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠氣道高反應(yīng)的影響圖。

154、圖2為化合物bios-b12對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠氣道中細(xì)胞積聚的影響圖。